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β地中海贫血是一种世界性的遗传血红蛋白病,高发于我国南方地区。广东广西地区携带率分别为2.54%和6.43%。β地贫致死致残率高,重型患者需要终身输血治疗和服用除铁剂,除骨髓移植外暂无有效的治疗方法。目标区域捕获测序是近年来新兴的一种二代测序方法。通过设计目标区域探针,扩增后进行二代测序。相比于一代测序和全基因组测序,目标区域捕获测序具有价格低廉和高通量的优势,广泛应用于遗传病致病基因筛查和产前诊断。β地中海贫血表型存在很大的异质性,临床表型修饰机制未完全阐明。本研究基于目标区域捕获测序技术对1142例中国地中海贫血人群样本中的相关基因进行测序分析。从测序结果中发现新的基因突变,并研究突变对β地中海贫血表型的修饰作用。GATAD2A为核小体重塑脱乙酰基酶复合物的重要组成部分,在β-YAC转基因小鼠的骨髓细胞中敲降GATAD2A可以诱导γ珠蛋白基因重新开放表达,但机制不明。在小鼠中敲除GATAD2A会导致胚胎致死,说明GATAD2A在发育过程中扮演重要角色。本研究中我们收集1142例中国南方人群地中海贫血病人的外周血,登记每个样本的临床表型资料,提取基因组DNA。对已知红细胞发育相关基因进行捕获测序。测序完成后进行对新发现突变结果进行生物信息学分析。统一遗传背景后比较先证者和对照组之间发病年龄,HbF值和输血需求的差异,研究突变对β地中海贫血表型的影响。对能够修饰β地中海贫贫血表型的突变进行Sanger测序验证,并通过功能实验研究修饰的分子机制。通过分析捕获测序结果我们首次在人群中发现GATAD2A无义突变（NM017660.4:c.19C>T,β.Arg7*）1 例。测序层数为 249 次,其中 118 次测到 T,131次测到C,突变杂合率为47.39%。Sanger测序验证突变存在。采集到GATAD2A无义突变先证者家系外周血,发现家系成员中同时携带GATAD2A和β地中海贫血突变可以导致HbF值上升。统一遗传背景后,先证者的发病年龄较对照组显著延迟（p=5.47 ×10-7）,HbF值显著上升（p=2.01×10-8）,输血需求显著下降（p=3.36 ×10-4）。使用特异性shRNA在HUDEP-2细胞中敲降GATAD2A可以导致γ珠蛋白表达上升约6倍。利用CRISPR/Cas9技术构建GATAD2A杂合无义突变HUDEP-2细胞株。在CRISPR/Cas9构建细胞株中我们发现GATAD2A表达下降约50%,γ珠蛋白表达上升约400倍。功能实验证明GATAD2A通过直接和MYB启动子区结合来正向调控MYB表达,从而抑制γ珠蛋白基因表达。本研究首次在人群中发现GATAD2A突变（NM017660.4:c.19C>T,p.Arg7*）。突变可以显著上调β地贫患者HbF水平,推迟患者发病年龄减和降低患者输血生存需求,减轻β地中海贫血严重性。本研究利用目标捕获测序技术,发现新的并以修饰β地中海贫血表型的突变,为β地中海贫血的治疗和预防提供了新的靶点。