结晶是大部分活性药物成分纯化的关键步骤,得到的固体产品由于分子组装模式不同会导致多晶型现象。多晶型往往会引起药物的理化性质差异,例如:溶解度、溶解速率、稳定性、生物利用度、晶习、粒度分布等。影响多晶型的因素有很多,包括:溶剂、温度、过饱和度、搅拌速度、pH值、杂质等,需要综合调控这些结晶工艺参数才能制备目标晶型。产品的粉体性质,例如:堆密度、流动性、可压性等,除了受到产品固有本质影响外,往往还受晶体的形貌、粒度大小以及粒度分布、颗粒的聚结程度等因素的影响。很多固体颗粒并不是从溶液中直接成核和生长制备的,而是通过其他晶型转化得到,所以转晶过程对产品粉体性质影响的研究是很有实际意义的。很多研究者研究点集中在结晶工艺对转晶速率的影响或者是制备晶型纯度高的产品,很少有人研究转晶过程对产品的粉体性质的影响。所以本课题主要研究转晶机理和转晶过程对产品粉体性质的影响。选取了三种模型药物:磺胺嘧啶、加巴喷丁和阿奇霉素作为研究对象。首先,对磺胺嘧啶粉体性质较差的原因进行了研究,由于磺胺嘧啶的精制步骤是反应沉淀结晶,由于反应结晶会产生较大的过饱和度,溶液中一直发生初级成核,使得产品粒度较小;磺胺嘧啶的优势晶面生长速率与过饱和度呈指数型关系,生长速率级数很大,导致产品成细长针状而且流动性和堆密度较低。通过反应结晶工艺调控不了产品的晶习和粒度,所以考虑通过相转化介导制备磺胺嘧啶产品,达到对晶习和粒度的控制,于是对磺胺嘧啶进行晶型筛选。根据晶体结构和分子排布规律的分析,设计和制备了N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物、1,4-二氧六环溶剂化合物和四氢呋喃溶剂化合物。通过单晶结构解析和热重分析,发现N-甲基吡咯烷酮溶剂化合物是通道型溶剂化合物,溶质分子组装成层状,溶剂分子夹在层状之间;四氢呋喃溶剂化合物是结合型,溶剂分子参与晶格骨架的构建,溶质-溶剂分子相互作用强。这些溶剂化合物的晶习和粒度比较容易调控,结晶产品容易长成块状或者圆柱状,粒度较大,有较好的流动性和堆密度。其次,研究了磺胺嘧啶与这些溶剂化合物之间的相转化关系,磺胺嘧啶在N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环和四氢呋喃中快速转化成相应的溶剂化合物,由针状晶体转成块状晶体,转化机理属于经典溶剂介导相转化机理;而这些溶剂化合物在水或者醇类等常见的溶剂中能迅速转化成磺胺嘧啶无溶剂化合物,并且产品是保持亚稳相颗粒块状形貌和粒度大小的聚结体。转化过程中,溶解、成核和生长都是在有限的原有颗粒的空间内完成。针对实验现象和理论分析,我们首次提出了溶剂渗透介导相转化机理。再次,为了验证溶剂渗透介导相转化的普遍性,对比了加巴喷丁晶型I向晶型II转晶过程与磺胺嘧啶溶剂化合物向无溶剂化合物转化的差异。本文考察了甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯等溶剂对加巴喷丁转晶过程的影响。在甲醇、乙醇、丙醇溶剂中,加巴喷丁有较好的溶解度,转化机理属于经典的溶剂介导相转化;但是在丙酮、乙腈和乙酸乙酯中加巴喷丁晶型I转晶后得到产品能保持原有亚稳相颗粒的形貌和粒度。通过猜想和实验验证发现在转晶过程中有脱溶剂和自裂解现象,但是整个相转化过程中都不存在明显的溶解过程,所以转晶产品是保持原有颗粒形貌和粒度的聚结体,而且聚结体中的次级晶体是没有聚结方向的。针对实验现象和理论分析,提出了无定向自聚结溶剂介导相转化机理。最后,对比了上述相转化引起的聚结与阿奇霉素产品存在的聚结问题,系统研究了晶体制备过程中引起聚结和流动性差的原因。由于阿奇霉素晶体是不规则柱状而且粒度较大,所以聚结会导致产品堆密度和流动性较差。实验发现通过溶析结晶制备阿奇霉素产品过程中存在相转化,而且转化时固体颗粒的表面介导成核和交叉生长是导致产品聚结和质量差的主要原因。根据热力学数据,提出了抑制和避免出现相转化的方案,制备得到了单分散不聚结并且能满足性能要求的阿奇霉素固体产品。针对普遍存在的粉体流动性差和堆密度小等问题,本文对相转化行为进行研究,提出了溶剂渗透相转化机理和无定向自聚结溶剂介导相转化机理,可以设计和制备出目标晶习和粒度的产品,从而改善粉体性能,提高粉体的流动性、堆密度和溶解速率等。