青霉素是人类历史上发现的第一种能够用于治疗疾病的抗生素,其出现开创了抗生素治疗的新时代,至今在临床治疗上仍有广泛的应用。也是从青霉素开始,微生物发酵逐渐成为制药业的支柱。本文针对青霉素工业生产实际过程,进行了以下几个方面的研究:[1]青霉素流加发酵过程的宏观动力学模型在对产黄青霉菌体细胞中基质代谢流分析的基础上,利用碳源,ATP,电子流和丙酮酸的平衡关系,建立了青霉素流加发酵过程的宏观动力学模型。加入了产物比生成速率的调节器模型。该模型与生物反应器模型相结合,建立了操纵变量和状态变量之间的联系。[2]宏观动力学模型的模型验证使用大量工业生产数据(22批,来自国内某大型制药企业)对青霉素流加发酵过程的宏观动力学模型模型进行了验证。利用滚动辨识机制对时变模型参数进行更精确的辨识,并在此基础上进行了对产物浓度提前24小时的预报。产物浓度的模型仿真值与实测值的平均误差在3%以内,预报值与实测值的平均误差在3.5%以内。[3]对菌体比生长速率的设定值控制利用在宏观动力学模型中建立的操纵变量和系统状态变量之间的联系,通过操纵变量葡萄糖流加速率来实现对菌体比生长速率的设定值闭环控制,使得在发酵过程的后半段菌体的比生长速率维持在最适比生长速率,从而保证补料的葡萄糖最大限度的用于产物青霉素的生成。既有效的控制了发酵生产过程,又有利于提高发酵生产的经济效益。[4]讨论与总结以青霉素流加发酵和毕氏酵母甘油期发酵的代谢流网络为例建立通用的宏观动力学模型。该通用模型对于青霉素的有效性已经在前面章节中验证完成。同时用实验数据验证了该通用模型对毕氏酵母甘油期发酵仿真结果的有效性。在此通用的宏观动力学模型基础上开发微生物发酵过程控制软件。