氟苯尼考共晶的表征及其在猪体内的药动学研究

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氟苯尼考(Florfenicol,FF),作为氯霉素家族的一员,抗菌谱与甲砜霉素相似,对钩端螺旋体、立克次氏体、支原体及大多数革兰氏阳性菌、阴性菌均有较强的抗菌作用,且抗菌活性优于其他氯霉素类药物。在兽医临床应用中,氟苯尼考广泛用于多种动物细菌性疾病的治疗。近几年来,作为一种新型固体药物,药物共晶的研究受到了人们的广泛关注。在不改变药物本身活性的基础上,共晶结构上的改变,使得药物共晶能有效改善药物的溶解性、溶解速率,同时还可以增强药物活性成分的物理稳定性和化学稳定性。论文对制备好的氟苯尼考共晶进行了质量评价和表征研究。X射线衍射结果显示,氟苯尼考晶型发生显著变化,表明氟苯尼考共晶是一种新的晶体状态物质。本研究通过影响因素试验对该晶体的稳定性、溶解度进行了考察。试验结果表明,氟苯尼考共晶在高温、高湿、强光照条件下稳定性良好,其含量和溶解度均未有显著性变化。饱和溶解度考察结果表明,氟苯尼考共晶在常温下的饱和溶解度,由氟苯尼考原粉的1.50 mg/mL提高到了1.75 mg/mL。本研究建立了氟苯尼考共晶药物含量以及猪血浆中氟苯尼考浓度的高效液相色谱分析检测方法。经方法学验证,对氟苯尼考共晶中药物含量的测定,检测限为0.05μg/mL,定量限为0.1μg/mL,平均回收率为98.65%,批内变异系数和批间变异系数均低于2%。对猪血浆中氟苯尼考浓度的检测,在0.550μg/mL范围内,线性关系良好,相关系数大于0.999,检测限为0.05μg/mL,定量限为0.1μg/mL,低中高三个添加浓度的平均回收率为92.83%,批内变异系数和批间变异系数均低于3%。选用健康三元杂猪12头,60日龄,体重(20.98±2.0)kg,随机分为两组,每组6头,按照30 mg/kg b.w.剂量分别灌胃氟苯尼考共晶和氟苯尼考原粉。采用药动学软件Winnonlin 5.2.1非房室模型统计矩原理分析血浆药物浓度-时间数据。灌服氟苯尼考共晶和氟苯尼考原粉后,其主要药动学参数如下:t1/2β分别是14.92±0.92 h,10.68±0.35h;tmax分别是5.67±0.82 h,1.42±0.20 h;Cmax分别是21.55±0.65μg/mL,21.16±0.45μg/mL;AUC0-last分别是251.89±6.79μg·h/mL,185.05±3.90μg·h/mL;MRT分别是11.67±0.02 h,7.30±0.06 h。各药动学参数经SPSS统计学软件分析:与氟苯尼考原粉相比,氟苯尼考共晶t1/2β、tmax、AUC0-last显著增加,MRT明显延长,统计学差异均显著(p<0.01)。结果表明,与氟苯尼考原粉相比,氟苯尼考共晶具有明显的缓释作用且消除缓慢,并显著改善了氟苯尼考生物利用度。
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