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目的:中药与化学药联合使用是我国临床治疗糖尿病的优势和特色。深入研究中药-化药之间的相互作用的规律及机理，对指导合理用药具有重要的理论和实际意义。临床上小檗碱与二甲双胍联合用于糖尿病的治疗，有协同增效作用。本研究旨在探讨小檗碱与二甲双胍在大鼠体内药动学的相互作用，并对其机制进行初步探讨。 方法:(1)建立基于HILIC模式的LC-MS/MS方法，并用于测定大鼠单次或多次灌胃给药二甲双胍75 mg/kg、二甲双胍75 mg/kg联用小檗碱100 mg/kg后血药、组织、尿和胆汁浓度;采用肠囊实验和肝、肾切片模型实验，初步探讨小檗碱对二甲双胍药动学影响机制;(2)采用LC-MS/MS分析方法测定大鼠单次或多次灌胃给药小檗碱100 mg/kg、小檗碱100mg/kg联用二甲双胍75 mg/kg后小檗碱的血药、组织、尿和胆汁浓度。用WinNonlin软件计算相应药动学参数，抑制浓度(IC50)以GraphPad Prism5软件拟合，采用SPSS21.0软件进行统计学分析。 结果:(1)相比较单用二甲双胍，二甲双胍联用小檗碱后大鼠血药浓度在0.25、1、2h显著降低，Cmax和AUC0-4h显著降低(P＜0.05)，Cmax分别减少29.3％和36.3％，AUC0-4h分别减少29.4％和37.8％，其他参数无显著影响。合用组单次给药后肾脏浓度在0.5h、2h显著升高，而多次给药后肾脏浓度在0.5 h、2h显著降低(P＜0.05);单次给药小肠浓度在2h显著降低(P＜0.05)，而多次给药无显著影响;肝脏、脂肪、骨骼肌浓度没有显著差异。合用组的二甲双胍的尿液、胆汁排泄均明显降低(P＜0.05);肠囊实验结果表明，小檗碱显著抑制了二甲双胍体外十二指肠的的吸收，差异有统计学意义，对空肠、回肠的吸收没有显著差异。(2)单次、多次合用后二甲双胍不会影响小檗碱的血药浓度，会升高小檗碱的肾、肝组织浓度，会降低小檗碱的尿药、胆汁排泄量，单次合用后小檗碱尿药、胆汁排泄量分别减少62.5％、58.5％;多次合用后尿药、胆汁排泄量分别减少29.8％、41.9％。 结论:小檗碱与二甲双胍联用后存在药动学相互作用，小檗碱会影响二甲双胍的血药浓度、肠道吸收、肾脏、肠道组织分布以及尿和胆汁排泄过程;二甲双胍不影响小檗碱对血药浓度，但影响其肾脏、肝脏组织分布以及尿和胆汁排泄过程，因此临床联合用药时应给予重视。