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乳腺癌是威胁女性身心健康的常见浸润性肿瘤之一。乳腺癌细胞一旦从原位脱落,游离的癌细胞便可随血液或淋巴液播散至身体其他部位,形成转移灶,最终危及生命。因此,阐明调控乳腺癌细胞发生转移的具体分子机制对于提出更为有效的乳腺癌治疗方案至关重要。MICAL2是一种新发现的细胞骨架调控蛋白。临床研究表明,MICAL2在肾癌、胃癌、肺癌等多种肿瘤组织中均高表达,并且与恶性肿瘤的转移过程相关。然而,MICAL2在乳腺癌转移中的作用及其分子调控机制目前尚未阐明。在本研究中我们选取了乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞为研究对象,采用Wound Healing实验和Transwell实验检测乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力;利用免疫荧光、qPCR、Western blotting、明胶酶谱实验来观察离体干扰或过表达MICAL2后,其对EGFR/P38信号通路的影响;采用GST-pulldown技术评估Rac1的活性;通过免疫组化的方法确定了乳腺癌组织标本中MICAL2与EGFR表达间的相关性。我们的研究结果发现:1、MICAL2的过表达能使细胞内EGFR的蛋白水平升高,并能促进MCF-7细胞(MICAL2低表达)的迁移和侵袭能力。相反的,MDA-MB-231细胞(MICAL2高表达)中MICAL2的干扰则能降低EGFR的蛋白水平,细胞的迁移和侵袭能力也明显下降。2、MICAL2能够维持EGFR在细胞内的蛋白表达水平,且其作用机制为能够延缓细胞内EGFR的降解过程。3、MICAL2能正向调控EGFR下游的P38/HSP27和P38/MMP9信号通路,促进乳腺癌细胞的迁移。4、干扰MICAL2后能减弱Rac1的活性,而过表达MICAL2则能增强Rac1的活性。另外利用Rac1的持续激活质粒Rac1–V12和siMICAL2共转染MDA-MB-231细胞后,EGFR的蛋白水平较siMICAL2单转染明显增高。而当用显性负性的Rac1-T17N质粒和MICAL2-GFP过表达质粒共转染MCF-7细胞时,EGFR的蛋白水平较MICAL2-GFP质粒单转染明显下降,表明MICAL2能够以Rac1依赖的方式维持EGFR的稳定性。5、统计并分析乳腺癌组织标本,发现MICAL2和EGFR在乳腺癌组织中均呈高表达,且MICAL2的表达与EGFR的表达呈正相关性。综上所述,我们的研究结果表明:MICAL2能够通过以Rac1依赖的方式抑制EGFR蛋白的降解,从而激活EGFR/P38信号通路,促进乳腺癌细胞的迁移。