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胰岛素是最有效的降血糖药物之一,是治疗Ⅰ型糖尿病的必需品,同时也用于Ⅱ型糖尿病的辅助治疗,目前主要以注射形式给药。因为需要长期频繁给药,给患者身心和经济造成极大负担,从而迫切需要寻求非注射途径的给药方式,胰岛素口服制剂的开发成为研究热点。以聚合物纳米粒子作为胰岛素口服给药的载体,可以控制胰岛素的释放速率,减少胃蛋白酶降解作用,提高生物利用度。本文设计了口服胰岛素纳米颗粒结构,探索了粒子制备技术及相关性能测定。以具有生物相容性和可生物降解性的乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体材料,采用W/O/W超声复乳溶剂挥发法制备了胰岛素PLGA纳米粒(PLGA-INS-NPs)。考察了载体种类、油相浓度、外水相/油相体积比和初乳乳化时间对纳米粒粒径和药物包封率的影响,优化纳米粒的配方为:PLGA油相浓度30 mg/mL、胰岛素内水相浓度10 mg/mL、油相/内水相体积比5:1、外水相/油相体积比3:1。PLGA-INS-NPs平均粒径(323.5±3.9)nm,多分散系数(0.298±0.020),包封率(89.7±1.8)%。添加pH敏感材料L,仍采用W/O/W超声复乳溶剂挥发法制备了胰岛素PLGA/L纳米粒(PLGA/L-INS-NPs),探讨了pH敏感材料L的加入方式及L/PLGA质量比对粒子外观形貌、平均粒径、包封率及体外释放性能的影响。PLGA/L-INS-NPs平均粒径(181.9±19.0)nm,多分散系数(0.093±0.031),包封率(94.25±1.24)%。研究了PLGA-INS-NPs和PLGA/L-INS-NPs的体外释放性能,PLGA/L-INS-NPs在pH=1.2盐酸缓冲液中仅释放约20%胰岛素,明显低于PLGA-INS-NPs约60%的释放;在pH=7.4磷酸缓冲液中,PLGA/L-INS-NPs的胰岛素释放量约90%,具有明显的pH敏感性能。考察了PLGA-INS-NPs(100 IU/kg)和PLGA/L-INS-NPs(50 IU/kg)以口服方式给药糖尿病大鼠的降血糖作用。PLGA-INS-NPs不具有降血糖作用;大鼠口服PLGA/L-INS-NPs后,血糖1 h下降70%,降血糖作用可持续8 h以上,相对生物利用度为11.25%。本研究结果为口服胰岛素制剂的开发提供了有效的理论依据。