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Ferroportin1(Fpn1)是目前已知的唯一往细胞外运输非血红素铁的通道蛋白,它主要表达在巨噬细胞、十二指肠上皮细胞及肝脏实质细胞,Fpn1在小鼠的发育及肠道铁吸收过程中发挥重要作用。健康成年人中,每天需要20mg左右的铁。而肠道每天只吸收1-2mg铁,绝大多数的铁来源于巨噬细胞回收衰老红细胞中的铁,然后释放到血液中,循环利用。机体中多余的铁,累积到肝实质细胞中,在缺铁状态下,被动员出来,满足机体的需要。然而,目前Fpn1在体内巨噬细胞及肝实质细胞中的具体生理功能还不清楚。为阐明Fpn1在肝实质细胞及巨噬细胞中的生理功能,我们构建了巨噬细胞、肝实质细胞条件敲除小鼠(Fpn1LysM/LysM.Fpn1Alb/Alb)及巨噬细胞、肝实质细胞Fpn1双敲小鼠(Fpn1Alb/Alb:LysM/LysM)。
实验发现,Fpn1LysM/LysM小鼠中,正常粮食饲养时,小鼠巨噬细胞铁累积,但仅表现出轻微的贫血症状,用葡聚糖铁或苯胼处理时,Fpn1LysM/LysM小鼠巨噬细胞铁释放受阻。缺铁粮食饲养时,Fpn1LysM/LysM小鼠巨噬细胞铁外排严重缺陷,加大了其与对照小鼠的贫血差异,提示Fpn1是巨噬细胞中重要的铁外排通道蛋白,同时也提示肠道铁吸收及其它组织的铁动员起到了很重要的代偿作用,当然也不排除其它铁通道蛋白的存在。另外,由于巨噬细胞及铁在先天免疫中都发挥重要作用,我们研究了Fpn1LysM/LysM小鼠对LPS诱导的炎症反应的影响,发现Fpn1敲除导致的巨噬细胞铁累积影响了小鼠的先天免疫反应,这为进一步研究铁代谢紊乱与感染提供了理论依据。
Fpn1Alb/Alb小鼠中,正常粮食饲养时,小鼠肝实质细胞铁累积,没有表现出贫血症状,但用缺铁粮食饲养时,Fpn1Alb/Alb小鼠肝实质细胞的铁动员受阻,小鼠贫血症状比对照组严重,提示Fpn1在肝实质细胞的铁动员中发挥重要作用。另外,实验发现,小鼠体内的总铁储存量以及粮食中的铁含量及机体对铁的需求状况都对Fpn1flox/flox和Fpn1,Alb/Alb小鼠的贫血表型有很大的影响。Fpn1Alb/Alb:LysM/LysM小鼠中,正常粮食饲养时,小鼠巨噬细胞、肝实质细胞铁累积,但小鼠基本正常,十二指肠Fpn1表达上调,提示肠道铁吸收起到了重要的代偿作用。缺铁粮食饲养时,小鼠肝铁动员及巨噬细胞铁回收都严重受阻,相对于Fpn1flox/flox、Fpn1Alb/Alb和Fpn1LysM/LysM小鼠,Fpn1Alb/Alb,LysM/LysM小鼠表现出最为严重的贫血症状,此时,小鼠的贫血程度和铁的储存量不相关。
以上研究说明Fpnl是巨噬细胞及肝实质细胞中主要的铁外排通道,也提示机体会根据自身对铁的需求状况及粮食中的铁含量,调整铁吸收、动员与储存之间的关系来维持机体的正常生理功能,保持铁代谢平衡。