抗肿瘤多肽类药物具有分子量小、特异性强、毒性低等优点,被广泛应用于新型抗肿瘤药物的研发。本课题是基于从海洋束藻属藻青菌中天然提取的一种具有良好的肿瘤细胞毒性环八肽[-(Leu-Pro-Pro-Phe-Ile-Pro-Phe-Val)-](SamoamideA)进行亲水性与结构修饰,以期提高Samoamide A的亲水性和抗肿瘤活性。鉴于Samoamide A所组成的氨基酸均为疏水性氨基酸,具有很强的疏水性,限制了其在临床上的应用。因此,本课题采用自组装多肽 P 12(NH-Phe-Phe-His-Phe-Phe-His-Lys-Lys-Gly-Arg-Gly-Asp-OH)对SamoamideA进行修饰,以提高SamoamideA的亲水性。研究结果表明:在水溶液中P12肽自组装为具有包载Samoamide A能力的纳米体系,经过P12肽包载之后的SamoamideA的油水系数为lg P=-2.89,属于亲水化合物的范畴内,表明Samoamide A被P12肽包载之后从疏水性化合物转变成了亲水性化合物。本课题在多肽Fmoc固相合成法的基础上,分别利用对溴苯丙氨酸、D-苯丙氨酸将SamoamideA序列中的两个苯丙氨酸进行替换,得到衍生物A、B。通过DPP-4酶活抑制实验,验证Samoamide A和其衍生物A、B的生物活性;采用4T1细胞(小鼠乳腺癌细胞)和MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)做细胞毒性实验分析SamoamideA和其衍生物A、B的细胞毒性。实验结果表明:在样品浓度为100 μg/mL时,Samoamide A及其衍生物A,B对DPP-4酶的酶活抑制率分别为66.71%,92.21%和84.70%,且两种衍生物的酶活抑制率随浓度提高而升高,当样品浓度为100 μg/mL时达到最大效果。当样品浓度为50μg/mL时,Samoamide A的细胞存活率分别为45.90%和48.07%;衍生物A的细胞存活率分别为25.32%和28.46%;衍生物B的细胞存活率分别为36.04%和33.97%。且细胞存活率随着样品浓度升高而降低。在样品浓度为100 μg/mL时达到最大效果。本课题在前期研究基础上,基于Samoamide A结构上的非活性位点脯氨酸,分别利用精氨酸进行氨基化修饰、天冬氨酸进行羧基化修饰和络氨酸进行羟基化修饰得到衍生物C、D、E。并利用DPP-4酶活抑制实验以及4T1和MCF-7细胞毒性实验进行表征。研究结果表明:在样品浓度为100μg/mL的时候,C、D、E三种衍生物的酶活抑制率分别为73.41%,68.48%和63.62%。在4T1细胞和MCF-7细胞的细胞毒性实验中,当样品浓度为50 μg/mL时,衍生物C的细胞存活率分别为44.52%和47.28%;衍生物D的细胞存活率分别为56.09%和57.45%;衍生物E的细胞存活率分别为51.71%和49.51%。综上所述,本课题基于环八肽Samoamide A的基础上对其进行包载修饰,提高了其稳定性和亲水性;对其结构进行改造,提高了其抗肿瘤活性;对非活性位点进行修饰,引入了几种不同种类的活性基团,为Samoamide A的后续研究提供前提条件。