一、基于优势结构的G蛋白偶联受体小分子配体研究　　 G蛋白偶联受体是人体内最大的膜受体蛋白家族，是现代药物研究涉及数量最多的一类靶标。目前与GPCRs相关的药物研究主要是通过随机高通量筛选获得先导化合物，或是通过计算机虚拟筛选得到相应的配体，但都存在筛选成本过高且成功率较低的问题。　　 本研究根据“基于系统的药物发现(System-Based Drug Discovery，SBDD)”研究思路，针对GPCRs，从生物活性化合物数据库中提取有关化合物信息，并从众多的药物与生物活性分子碎片库中选取以GPCRs为靶标的药物中常见的结构片断，在此基础上构建系统靶向性的集中化合物库，然后选择部分GPCRs进行集群式高通量筛选。研究结果发现若干结构新颖的化合物分别对不同GPCRs具有一定活性，如：一、化合物86对NMU受体有一定结合活性，经过进一步的结构改造，发现了一系列与神经调节肽U受体( Neuromedin U receptor，NMUR)有较好结合活性的化合物(Ki=1,55～46.08μM)，由此发现了NMUR1与NMUR2的激动剂；二、发现一类具有二苯甲基哌嗪类新颖骨架结构的大麻素受体1(Cannabinoid receptor1，CBR1)拮抗剂，经过结构改造，发现其中数个化合物具有较好的体外活性与选择性；三、发现数个化合物分别对黑皮质素受体-4(Melanocortin-4 receptor，MCR4)、趋化因子受体-5(Chemokine receptor-5，CCR5)分别表现为激动和拮抗活性，可望成为具有进一步研究价值的“苗头(Hit)”化合物。　　 本研究中的化合物库筛选阳性率远高于传统高通量随机筛选，同时获得的活性化合物具有明显的新颖性，对加快新药发现速度，节约研究成本具有重要的意义。　　 二、多组份杂环化合物库合成与抗肿瘤活性的研究　　 多组份反应是指三个或更多的原料用一锅煮的方法生成一个最终产物的合成方法，多组份反应的多重特点使其更趋向于一种理想的合成方法，利用多组份反应来构建杂环化合物成为近年来有机化学研究的热点。　　 通过对已报道的含有咪唑并[1，2-α]杂环系列化合物的结构特征进行分析，首次应用三组分合成方法，合成了一类取代吡啶并[2，1:2，3]咪唑并[4，5-c]异喹啉类化合物，并进一步通过多组份组合化学的方法，合成并构建了一类杂环体系的化合物库。通过SRB蛋白质染色法检测细胞毒性后发现了数个具有较好细胞毒性的化合物。在一系列的结构改造与构效关系研究基础上，发现该类化合物可将细胞周期阻断于G2/M期，并具有一种新的阻断机制。