一碳单位代谢酶基因多态性与饮水型砷暴露人群砷甲基化代谢能力及砷中毒发病风险的关系研究

来源 :中国医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:chenfenglianxi
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目的:砷是一种类金属元素,环境持续砷暴露会对公众的健康构成巨大威胁;砷是一种人类致癌物,在美国毒物和疾病登记署2017年毒性物质清单(ATSDR2017)中排名第一。我国受砷暴露危害的病区涉及多个省,受累人口高达2000万人。人体内的无机砷在砷代谢相关酶的催化和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethion ine,SAM)的参与下发生甲基化代谢,依次转化为一甲基砷(momomethylated a resnic,MMA)和二甲基砷(dimethylated aresnic,DMA),代谢产物中MMA3+毒性最强,其次是DMA3+。而体内SAM的量会显著地影响人体对无机砷的代谢水平。SAM主要来自一碳单位代谢环路。此通路中甲基四氢叶酸环化水解酶(met hylenetetrahydrofolate cyclase,MTHFD)、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-met hylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)、蛋氨酸合成酶(methionine synthetase,MTR)以及蛋氨酸合成酶还原酶(methionine synthetase reductase,MTRR)基因的多态性可以不同程度地影响SAM的生成程序,继而间接影响人体对砷的代谢能力。有研究表明,即便砷暴露水平相同,并非全部个体都会出现中毒迹象,且出现中毒反应的研究对象间的病情轻重程度也不尽相同,存在着明显的个体差异,这种差异也提示个体间遗传物质的差别在砷中毒过程中可能会导致不同的结局。但目前已有的研究对一碳单位代谢通路酶基因的探讨比较单一,多只研究单个基因的某个位点。因此,我们的研究收集我国云南地区部分村庄慢性饮水型砷暴露人群的相关资料,探讨间接参与砷甲基化代谢的一碳单位通路中相关酶基因的常见位点的多态性与机体对砷的甲基化代谢能力以及砷性皮肤损伤发生风险之间的关系,结果可为我国在该领域的拓展提供数据支持。研究方法:研究对象的选择:地点为云南省大理市某温泉饮水型砷暴露村,进入研究的标准是:(1)研究对象自小生长在本村且无外地居住史或长期外出打工;(2)在调查前一周未食用过海产品和如诸如牛黄解毒片等的含砷药剂。排除标准:排除患有慢性肝肾疾病等可能对砷甲基化代谢有影响的疾病。所有参与研究的群众都签知情同意书。问卷调查:调查开始前,培训所有参与资料收集的调查人员,培训合格后方可进入现场开展工作。通过调查问卷收集的信息包括:1)调查对象的基本资料:性别、年龄、民族、职业等。2)饮水史:现在饮用水源的类型、原来饮用水源的类型、饮用时限等。3)疾病史:既往史、用药史、现病史等。健康检查:研究对象的身体指标由专业的调查人员统一检查,对疑似砷中毒者依据《中国砷中毒诊断标准(WS/T211-2001)》进行确诊。质量控制:为避免调查中发生偏倚,本研究要求所有参与调查的人员在调查之前接受专业培训,进行调查时根据事先准备好的问卷逐一有序提问,坚决制止诱导调查。在填写问卷的过程中,调查人员应细心核对调查信息以避免漏项、填错。尿样采集:第一时间将收集来的随机尿样做好标记后放入携带的冰盒里,并迅速运送至毗邻的实验室,冻存在-20℃冰箱中。完成样本收集工作后,统一运回学校中心实验室的-80℃冰箱中保存并进行后续分析。口腔拭子采集:将数根刮取到口腔黏膜脱落细胞的棉签放入采样试管内并密封,注明样品的编号及采样日期,当天的调查工作完成后,迅速运输至邻近的实验室,存放在干燥阴凉处。尿砷浓度测定:测定尿中的形态砷含量采用氢化物发生-冷井捕集-原子吸收分光光度法。基因型分析:质谱检测的分子量峰使用Typer软件自动解读,转化成SNP位点对应分子量的质谱峰图,生成SNP位点相关信息。统计学方法:应用SPSS22.0软件建立数据库,分析并处理数据,以P<0.05表示差异显著,有统计学意义。结果:1.本研究的调查对象来自云南省弥渡县境内数个自然村落,剔除不符合纳入标准的对象后总人数共计289人。其中男性115人,占39.8%,女性174人,占60.2%。饮酒者及吸烟者的比例分别为18.0%及23.9%。出现砷性皮肤损伤症状者53人,占18.3%。2.基因单核苷酸多态性对机体砷代谢的影响:线性回归分析的结果表明:MTHFR的rs9651118位点SNP突变可显著增高MMA%水平、显著降低SMR水平;MTRR的rs1801394位点SNP突变可显著增高iAs%水平、显著降低DMA%水平、显著降低FMR水平。3.基因单核苷酸多态性对砷性皮肤损伤发生风险的影响:多因素Logistic回归分析结果表明,在调整了年龄、性别、吸烟、饮酒及尿tAs等混杂因素影响后,上述基因单核苷酸多态性与砷暴露所致皮肤损伤之间均未见显著关联。结论:1.MTHFR rs9651118突变型(TC/CC)可显著增高MMA%水平、降低SMR水平,MTRR rs1801394突变型(AG/GG)可显著增高iAs%水平,降低DMA%及FMR水平。2.MTHFR(rs1801131、rs1801133、rs9651118),MTHFD(rs1950902、rs2236225)以及MTRR(rs1801394)6个位点多态性对砷性皮肤损伤的发生风险无显著影响。
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