【摘 要】
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目的:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是典型的慢性多系统、多脏器损害的自身免疫性疾病,以大量自身抗体及补体形成为特征,严重危害人类健康。近几年的研究发现,其发生与组织损伤诱导的无菌性炎症密切相关,其中组织炎症细胞浸润增加和异常激活在疾病的发生、发展中发挥关键作用。研究表明嘌呤受体P2Y6在炎症细胞中高表达,并且在炎症反应中调控炎症细胞的浸润以及炎症
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目的:系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是典型的慢性多系统、多脏器损害的自身免疫性疾病,以大量自身抗体及补体形成为特征,严重危害人类健康。近几年的研究发现,其发生与组织损伤诱导的无菌性炎症密切相关,其中组织炎症细胞浸润增加和异常激活在疾病的发生、发展中发挥关键作用。研究表明嘌呤受体P2Y6在炎症细胞中高表达,并且在炎症反应中调控炎症细胞的浸润以及炎症因子的释放发挥促炎作用。然而,在SLE中P2Y6受体的作用尚未有报道,因此本文主要研究嘌呤受体P2Y6在SLE发生、发展中的调控作用,为SLE的临床免疫治疗提供新靶点和新思路。方法:1.利用实时荧光定量PCR技术,分析健康人和SLE患者外周血单个核细胞中P2Y6的表达差异;2.腹腔注射Pristane建立小鼠狼疮模型,利用酶联免疫吸附实验测定（ELISA）检测狼疮小鼠血清抗双链DNA抗体（anti-dsDNA antibody）、抗小核糖核蛋白抗体（anti-snRNP antibody）以及血清总IgG和IgM,分析P2Y6敲除（P2Y6KO）对狼疮小鼠自身免疫抗体产生的影响;3.免疫荧光染色检测P2Y6KO对狼疮小鼠肾小球IgG、补体C3沉积的影响;4.利用流式细胞术检测Pristane注射2周后P2Y6 KO后对狼疮小鼠腹腔Ly6Chi单核细胞渗出比例及其表面激活/成熟标记的影响;5.利用流式细胞术检测Pristane注射8个月后P2Y6KO对狼疮小鼠脾脏T、B淋巴细胞比例以及T细胞激活的影响6.用含L929上清的培养基诱导小鼠骨髓细胞成熟,利用流式细胞术检测P2Y6受体对小鼠骨髓细胞的分化成熟的影响。结果:1.与健康人相比,SLE患者外周血单个核细胞（PBMC）中P2Y6表达升高;2.成功建立小鼠系统性红斑狼疮模型,分析发现P2Y6 KO会显著降低狼疮小鼠血清抗双链 DNA 抗体（anti-dsDNA antibody）、抗小核糖核蛋白抗体（anti-snRNP antibody）以及血清总IgG和IgM的含量;3.P2Y6KO减轻狼疮小鼠肾小球IgG、补体C3的沉积;4.流式细胞术检测Pristane注射2周后小鼠腹腔炎症细胞比例结果显示,P2Y6 KO显著降低小鼠腹腔Ly6Chi单核细胞比例及其表面激活/成熟标记;5.流式细胞术检测Pristane注射8个月后狼疮小鼠脾脏淋巴细胞比例结果显示,P2Y6KO显著降低狼疮小鼠脾脏中CD4-T细胞比例以及T细胞的激活;6.P2Y6KO加快骨髓细胞Ly6Chi单核细胞向Ly6Clow单核细胞的转化。结论:本研究表明,SLE患者外周血单个核细胞中P2Y6受体表达上调。P2Y6受体的缺失显著降低了 Pristane诱导的狼疮小鼠抗双链DNA抗体（anti-dsDNA antibody）、抗小核糖核蛋白抗体（anti-snRNP antibody）的产生以及肾小球IgG、补体C3的沉积,从而减轻了狼疮小鼠疾病的进展。而这可能是在疾病早期通过减少炎性单核细胞以及在疾病进展期通过减少致病性CD4+T细胞数目和影响B细胞末端分化来实现的。图10 表3 参66
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