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人体免疫系统是包括正向免疫激活和负向免疫抑制模块的精密平衡的网络体系,一方面能对抵御外源病原微生物的入侵,清除自身体内包括癌细胞在内的有害物质,另一方面也能保持对自身抗原、共生菌及无害食物的耐受。调节性T细胞与M2巨噬细胞均为免疫抑制细胞,其在免疫稳态和耐受维持中发挥重要的调节作用。TIPE2属于肿瘤坏死因子α诱导蛋白8家族,其选择性表达于淋巴组织,是先天性和适应性免疫系统的负调控因子。有研究报道使用siRNA下调CD4+CD25+Treg中TIPE2时导致TGF-β、IL-10、CTLA-4、FOXP3明显下调以及免疫抑制功能也降低。此外,亦有报道腺病毒介导TIPE2过表达也可促进F4/80+巨噬细胞向M2极化,同时减轻系统性红斑狼疮症状。这两篇报道均没有阐明TIPE2调控Treg免疫抑制功能或M2巨噬细胞极化的分子机制。在本研究中,我们使用Tipe2-/-Foxp3YFP小鼠来探索TIPE2调控Treg生物学性状以及M2巨噬细胞极化的分子机制。我们主要发现以下现象:1,TIPE2促进小鼠胸腺中tTreg外迁,但不影响胸腺tTreg发育和凋亡通过对比WT Foxp3YFP和Tipe2-/-Foxp3YFP小鼠,我们发现TIPE2缺失小鼠胸腺中tTreg百分比和绝对数均较WT多,而血液中Treg较WT少。进一步研究发现,TIPE2缺失不影响tTreg发育、增殖、凋亡。通过体外Transwell实验发现,TIPE2促进tTreg迁移。进一步通过共聚焦检测发现,TIPE2促进tTreg细胞膜上F-actin和pAKT的极化,这说明TIPE2可能通过PI3K-pAKT促进tTreg胸腺外迁。与文献报道不同的是,我们发现TIPE2缺失不影响Treg细胞FOXP3、CTLA-4、GITR、TGF-β、IL-10的表达,另外,在体外通过Treg与na?ve T细胞共培养实验,我们发现TIPE2缺失也不影响Treg抑制naiveT细胞增殖的功能。2,TIPE2通过活化PI3K-AKT信号通路来促进M2巨噬细胞极化在体外使用IFN-γ联合LPS刺激时,TIPE2缺失的骨髓来源的巨噬细胞向M1极化增强;而在IL-4刺激下,TIPE2缺失的骨髓来源的巨噬细胞向M2极化减弱。已有研究报道PI3K-AKT和JAK-STAT6信号通路促进M2极化,我们检测发现TIPE2缺失导致pAKT水平降低,但不影响pSTAT6的水平。进一步探索pAKT上游分子信号时,我们发现TIPE2缺失导致M2极化条件下巨噬细胞中PIP2和PIP3均减少。此外,PI3K抑制剂预处理能明显缩小TIPE2与WT巨噬细胞向M2极化的差异。这说明TIPE2通过促进PI3K-AKT通路来促进M2巨噬细胞极化。综上,在Treg细胞中,TIPE2通过促进pAKT和F-actin在细胞膜上极化而促进tTreg迁移;在巨噬细胞中,TIPE2通过活化PI3K-AKT信号通路来促进M2巨噬细胞极化。