【摘 要】
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研究背景及目的:甲苯二异氰酸酯（TDI）是哮喘重要的致病因素之一。本课题组前期研究发现晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在TDI哮喘气道炎症中发挥重要作用,但其机制仍未明确。表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着重要的作用,而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）作为表观遗传学调控的重要功能蛋白,在哮喘发病中扮演重要角色,其在TDI哮喘模型的作用有待进一步探究。本课题主要关注RAGE/HDAC1轴在调节
【基金项目】
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国家自然科学基金（81670026,81770033,81870026）; 国家重点研发计划“精准医学”（2016YFC0905800）; 国家青年自然科学基金（81700034）; 广东省科技计划项目（2016A020215117）; 广州市科技计划项目（201804010069）
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研究背景及目的:甲苯二异氰酸酯（TDI）是哮喘重要的致病因素之一。本课题组前期研究发现晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在TDI哮喘气道炎症中发挥重要作用,但其机制仍未明确。表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着重要的作用,而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）作为表观遗传学调控的重要功能蛋白,在哮喘发病中扮演重要角色,其在TDI哮喘模型的作用有待进一步探究。本课题主要关注RAGE/HDAC1轴在调节TDI哮喘小鼠气道炎症中的作用。实验方法:1、动物实验1.1 建立小鼠TDI哮喘模型,同时设立对照组,每次激发前2小时通过腹腔注射给药方式分别给予小鼠RAGE抑制剂（FPS-ZM1）及HDAC抑制剂（JNJ-26482585及Romidepsin）预处理。具体实验共分为5组:①AOO组;②TDI组;③TDI+FPS-ZM1 组;④TDI+JNJ-26482585组;⑤TDI+Romidepsin组。1.2 1)检测小鼠气道高反应性;2)肺功能检测后24h取小鼠血清并检测总IgE水平;3)取小鼠淋巴进行培养后取上清检测Th2相关炎症介质（IL-4,IL-5,IL-13）的分泌水平;4)留取支气管肺泡灌洗液（BALF）进行细胞计数,然后离心后取沉淀重悬固定,接着HE染色后进行细胞分类计数;5)取小鼠左肺组织进行HE及PAS染色,用免疫组化检测HDAC1表达情况;6)蛋白质印记检测右肺组织RAGE,HDAC1,t-AKT,p-AKT等水平。2、细胞实验2.1体外使用TDI-HSA刺激正常人气道上皮细胞系16HBE细胞,检测HDAC1表达水平;构建RAGE基因敲除的16HBE细胞,用TDI-HSA刺激16HBE,蛋白质印记检测RAGE,HDAC1,t-AKT,p-AKT蛋白的表达。2.2使用AKT抑制剂MK2206预处理,用TDI-HSA刺激16HBE,蛋白印记检测HDAC1蛋白水平。3、统计学处理实验数据采用SPSS 20.0软件进行统计分析,实验资料以均数±标准差表示,采用单因素方差分析对组间样本均数进行比较,方差齐时采用Bonferonni方法,方差不齐时采用Dunnett’s T3方法,p＜0.05认为有统计学意义。实验结果:1、动物实验1.1 与AOO对照组相比,TDI哮喘组小鼠的气道反应性明显增高,血清总IgE水平增高以及淋巴上清中Th2炎症因子（IL-4,IL-5,IL-13）分泌增多,而给予FPS-ZM1、JNJ-26482585及Romidepsin治疗后可以减少上述改变;另外,BALF细胞分类计数结果提示:TDI哮喘组小鼠灌洗液中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞比例明显增多,而给予FPS-ZM1、JNJ-26482585及Romidepsin预处理后明显减少。肺组织病理结果提示:TDI组小鼠气道上皮增生、破坏明显,伴有明显的杯状细胞化生,气道周围大量炎症细胞浸润,而以上现象均在FPS-ZM1、JNJ-26482585及Romidepsin治疗组有所缓解。1.2 免疫组化实验显示与AOO组相比,TDI哮喘小鼠气道上皮中HDAC1表达增加,使用FPS-ZM1治疗后减少,蛋白印迹实验显示TDI哮喘小鼠肺组织RAGE、HDAC1、p-AKT相比对照组表达明显增多,而给予FPS-ZM1治疗后可以明显减少三者的表达。2细胞实验2.1 TDI-HSA可促进16HBE细胞中HDAC1的表达;敲除16HBE细胞RAGE基因可以减少TDI-HSA引起的HDAC1表达增高,2.2 TDI-HSA可促进16HBE细胞中p-AKT的表达,敲低RAGE可以减少p-AKT的表达。使用AKT通路抑制剂MK2206可以抑制TDI-HSA引起的HDAC1表达增高。实验结论:在TDI哮喘模型中,RAGE通过HDAC1参与调节哮喘气道炎症,其机制可能与PI3K/AKT通路有关。
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