本文主要从以下几部分进行论述：　　第一部分:基于临床病理分型的单中心患者生存分析:需要加强没有条件进行抗Her2治疗的荷尔蒙受体阳性/Her2受体阳性乳腺癌的化疗强度　　目的:目前认为通过对免疫组织化学指标的检测可以近似的对乳腺癌进行分子分型。本研究的目的是通过随访确定各种临床病理分型乳腺癌的生物学异质性。　　方法:随访199例可手术的乳腺浸润性导管癌患者，中位年龄51.1岁。所有患者在接受手术后均接受了辅助治疗。根据患者肿瘤组织ER、PgR、Her2、Ki67的表达进行临床病理分型，包括LuminalA、Luminal B、HER2 Over-Expression和TripleNegative。　　结果:中位随访时间为33个月。Luminal A、Luminal B、HER2 Over-Expression和Triple Negative乳腺癌的复发转移率分别为0％、15.4％，、19.2％和15.4％(p=0.006)。不同临床病理分型乳腺癌患者的总生存和无病生存率存在明显差异(p＜0.05)。通过建立COX模型进行归因分析发现，年龄、是否绝经、淋巴结是否转移和Her2受体是否阳性显著性的影响患者的无病生存(DFS)和总生存(OS)(p＜0.05)。　　结论:临床病理分型可以作为区分乳腺癌临床生物学异质性的重要指标来进行临床决策。Her2是重要的预后指标，同时抗Her2治疗对于Her2阳性患者是必要的。如果Her2阳性的患者没有条件进行抗Her2治疗，应该加强此部分患者的化疗强度。　　第二部分:MiR-20a与miR-20b在肿瘤内的差异分布可能影响乳腺癌转移的生物学异质性　　目的:既往的研究提示microRNA对转移的调控可能参与构成乳腺癌的生物异质性基础。包括乳腺癌在内的实体恶性肿瘤的肿瘤中心往往因为缺少血管而导致肿瘤中心处于缺氧的状态。有必要从肿瘤内分布的角度探讨关键microRNA对乳腺癌转移的调控。　　方法:32例乳腺癌组织分为高侵袭转移组和低侵袭转移组各16例，分中心和边缘收集标本。以16例正常乳腺组织为对照组，分别从上述3组中随机抽样6例进行microRNA-Array的基因芯片筛查。之后对每组剩余10例标本进行real-timeRT-qPCR和Western Blot的验证分析。　　结果:MiR-20a和miR-20b在低侵袭转移组中的边缘表达高于中心，在高侵袭转移组的边缘表达低于中心，同时两组的表达均低于正常乳腺组织。VEGF-A和HIF-1α的mRNA在高侵袭转移组中的表达高于低侵袭转移组中，两组均高于正常乳腺组织，同时高、低侵组的中心和边缘表达没有差异。VEGF-A和HIF-1α的蛋白表达在高侵袭转移组高于低侵袭转移组并均高于正常乳腺组织，同时高侵袭转移组的边缘表达明显的高于中心，而低侵袭转移侵组的中心高于边缘。VEGF-A和HIF-1α的蛋白与miR-20a和miR-20b的表达存在明显的负相关。　　结论:MiR-20a和miR-20b在乳腺癌组织内的差异分布可能通过转录后调控造成下游靶蛋白VEGF-A和HIF-1α的分布不均，提示这种调控机制可能参与构成乳腺癌转移生物学异质性的分子调控基础。　　第三部分:MiR-374a可能通过调控肿瘤内部微血管的分布影响乳腺癌的预后　　目的:已经发现microRNA可以通过调控肿瘤细胞的增殖、侵润和转移来参与形成乳腺癌异质性的分子生物学基础;微血管在肿瘤内部的分布差异是实体恶性肿瘤的重要特征之一。　　方法:40例乳腺癌患者被分为高侵袭转移组（20例）和低侵袭转移组（20例）;所有乳腺癌标本被分成中心和边缘进行microRNA-Array、realtime RT-qPCR、WesternBlot和免疫组织化学检测。　　结果:MiR-374a的表达在低侵袭转移组的中心低于边缘，而在高侵袭转移组的中心高于边缘。VEGF-A和VCAM-1的mRNA表达在高侵袭转移组和低侵袭转移组的中心和边缘表达没有差异;而VEGF-A和VCAM-1的蛋白表达在高侵组和低侵组的分布存在显著性的差异，同时两种靶蛋白的表达与miR-374a的表达存在明显的负相关。免疫组化染色发现微血管在高侵袭转移组集中在肿瘤的边缘，而在低侵袭转移组的分布比较平均。随访发现高侵袭转移组的患者预后不良。　　结论:MiR-374a在乳腺癌中的分布差异与其靶蛋白VEGF-A和VCAM-1的蛋白分布截然相反，并存在明显的负相关。而乳腺癌患者的预后与肿瘤微血管的分布明显的相关。　　第四部分:不同临床病理分型乳腺癌中microRNA的分布表达谱　　目的:目前的研究提示microRNA可以通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移进而参与构成肿瘤异质性的分子基础。同时既往的研究证明，包括乳腺癌在内的实体恶性肿瘤并不是均质分布的。有必要对乳腺癌中的microRNA分布进行深入的研究。　　方法:根据免疫组织化学指标的测定将30例乳腺癌标本分为5种临床病理分型，同时每例标本分中心和边缘进行microRNA-Array的基因芯片筛查。　　结果:17种miRNAs在各种临床病理分型之间存在相反的差异性分布，其中1种相反分布于Luminal A与Luminal B Her2+之间，4种相反分布于Luminal A与Her2OE之间，6种相反分布于Luminal B Ki67+与Luminal B Her2+之间，2种相反分布于Luminal B Ki67+与TNBC之间，2种相反分布于Luminal B Her2+与TNBC之间，2种相反分布于Luminal B Ki67+、Luminal B Her2+与TNBC之间。20种miRNAs在各种临床病理分型之间存在相同的差异性分布，其中6种相同分布与Luminal BKi67+和Luminal B Her2+，1种相同分布于Luminal B Ki67+和Her2OE，10种相同分布于Luminal BKi67+和TNBC，2种相同分布于Luminal B Her2+和TNBC，1种相同分布于Luminal B Ki67+、Luminal B Her2+和TNBC。　　结论:共有37种microRNAs在各病理分型乳腺癌中存在有意义的差异分布。　　第五部分:肿瘤微血管的分布-一个独立判断乳腺癌预后的指标　　目的:至今为止，肿瘤微血管密度对预后的预测能力都还不明确。最近的一些研究提示微血管在肿瘤内部的分布不均，进而造成的标本取材差异可能是造成微血管密度预后能力差异的重要原因。乳腺增强CT作为术前判断腋窝淋巴结状态的检测手段在一定程度上可以作为判断乳腺癌微血管分布的影像学检查。　　方法:2008年1月至2011年12月于我院治疗的乳腺癌患者，满足术前曾进行乳腺增强CT检查，术后乳腺癌标本分中心和边缘保存的255例乳腺癌浸润性导管癌患者进行随访和生存分析。　　结果:CT显示乳腺癌不同的强化模式患者的总生存率(OS)和无病生存率(DFS)存在明显的差异，其预后排名为均质强化＞不均质强化＞边缘强化(p＜0.05);不同的肿瘤微血管分布模式的患者的总生存率(OS)和无病生存率(DFS)存在明显的差异，均质分布＞不均质分布(p＜0.05)。　　结论:肿瘤微血管的分布可以独立的判断乳腺癌的预后，而且这种微血管的分布可以通过术前的乳腺增强CT来显示。