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第一部分帕金森病患者药物疗效差异与左旋多巴代谢通路基因多态性的关联位点筛选目的:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)作为一种慢性进行性的神经退行性疾病,为患者带来痛苦的同时亦对我国造成了一定的公共卫生负担。临床上患者对治疗药物的不同反应更为其治疗带来困难。目前,已知年龄、病程等因素与PD患者药物治疗疗效差异存在明确关联,同时有研究提示遗传因素亦存在一定关联。本研究旨在通过探究PD患者左旋多巴药物治疗反应差异与其代谢通路上基因(DDC、DRD2、DRD5、COMT、SLC6A3)多态性的潜在关联,为PD的精准治疗提供依据。方法:对55例PD患者,通过左旋多巴负荷试验评估其对左旋多巴药物治疗反应的差异,通过第二代测序获取患者DDC、DRD2、DRD5、COMT、SLC6A3的基因型数据。随后通过Logistic回归分析筛选出与PD患者左旋多巴药物治疗反应差异存在关联的左旋多巴代谢通路上基因多态位点。结果:55例PD患者中,26例(47.3%)对左旋多巴反应良好,29例(52.7%)反应欠佳,两组患者人口学资料不存在显著差异。测序数据分析过滤后,共得到14个常见单核苷酸多态性位点和0个常见插入/缺失位点。本研究对上述位点进行基因型和等位基因分析后,发现DRD2 rs1076560与PD患者左旋多巴的药物治疗反应差异存在显著关联(基因型:p=0.022,OR=9.19;等位基因:p=0.004,OR=10.98;Logistic回归);上述其他剩余位点未见显著关联(p>0.05)。结论:变异位点rs1076560与PD患者左旋多巴药物治疗反应存在关联,携带该位点变异的PD患者具有更好的左旋多巴的治疗反应,该结论需要在后续试验中作进一步验证。第二部分PD患者药物疗效差异与左旋多巴代谢通路基因多态性的关联位点验证目的:本研究第一部分采用左旋多巴负荷试验评估PD患者的药物治疗反应,并结合测序数据,发现DRD2 rs1076560与左旋多巴的药物治疗反应存在关联。本部分拟在第一部分试验基础上,在更大规模人群中验证这一结论。方法:对237例PD患者,通过第二代测序获取基因型数据,并针对DRD2 rs1076560使用等位基因进行分组,校正性别、年龄、病程等相关因素的同时,比较不同分组间多巴胺能药物服用剂量的差异,统计分析DRD2 rs1076560多态位点与服用多巴胺能药物剂量的关联。结果:237例PD患者在校正了性别、年龄、病程等相关因素后,携带rs1076560不同等位基因者之间多巴胺能药物治疗服用剂量存在统计学差异,携带有变异型等位基因(A)的患者服用更少的左旋多巴剂量和多巴胺能药物的左旋多巴等效剂量(左旋多巴剂量:p=0.014;左旋多巴等效剂量:p=0.039;Mann-Whitney U检验)。结论:与不携带rs1076560变异的患者相比,携带该位点变异的患者服用更小剂量的多巴胺能药物时或可达到相同的治疗效果,提示其对多巴胺能药物的反应更好。