目的：不孕症是全世界共同关注的疑难病症.也是妇科常见病之一。中医药对治疗不孕症等方面有独特的优势,在治疗上有良好的临床效果。古代中医文献中就包含有诊治本病的宝贵经验,值得挖掘整理。通过对汉代至清代各历史时期的中医文献中不孕症方药证治规律的研究,探讨不孕症的辨证论治及遣药组方的规律,为临床用药提供参考。研究方法运用中医文献学“辨章学术,考镜源流”的研究方法,从古代(东汉至清代)文献收集和方药分析入手,筛选了上至东汉,下至清末民国期间的有关治疗不孕症的方药文献资料。收集不孕方599首,以不同历史时段、方剂原始功效主治及相关记载为依据,进行分类统计,对每一类方中药物的出现频率、频次、类别等进行分析；同时,采用统计软件包SPSS9.0对数据进行频数统计分析,因子分析,聚类分析,并针对不同类别药物根据历史时段进行比较分析,推论不孕症的用药特点演变规律。研究结果1各不同历史时期用药特点1.1宋代以前以虚寒为主要病机,重在温补宋代以前治疗不孕症的方药中,使用频数较高的药物为人参、肉桂、当归、生地黄、细辛、牛膝、防风、干姜、川椒、茯苓、附子、甘草。用药类别方面：补虚药(26.84%),常用药物有人参、当归、甘草、石斛、白芍、白术、南沙参、肉苁蓉、山药、黄芪等；温里药(16.05%)肉桂、干姜、花椒、附子、吴茱萸等；活血化瘀药(11.32%)牛膝、川芎、泽兰、水蛭、卷柏、桃仁等；祛风药(10.26%)细辛、防风、蒿本、白芷等；收涩药(7.37%)赤石脂、禹余粮、山茱萸、海螵蛸、覆盆子；清热药(6.32%)生地、牡丹皮、白薇、黄芩、白蔹、石膏等。前六种在用药中所占比例(累计频率)达78.16%,约占五分之四。从此推论,宋代以前治疗不孕症的用药,以补益药、温里药为主导,兼活血化瘀药、祛风药、清热药,收涩药。由此推断,宋代以前的医家注重冲任虚、寒的病机。辨证论治上主要从虚寒着手,确立了补益温里、清热化瘀的治则大法。因子分析中得出5类因子：F1：人参、当归,甘草、干地黄、黄芪、山药。F2：肉桂、干姜、蜀椒、附子。F3：细辛、防风、蒿本。F4：川芎、牛膝、水蛭、土鳖虫、桃仁。F5：山茱萸、海螵蛸、赤石脂。此五类因子分别属于补虚药类,温里药类,祛风药类,活血化瘀药类和收涩药类,同频数分析结果相一致。聚类分析中得到基本稳定的形成4个聚类方：C1：干地黄、牛膝、当归、防风、卷柏、肉桂。C2：人参、山茱萸、石斛、杜仲、川芎、黄芪、附子。C3：大黄、水蛭、白芍、桃仁、细辛。C4：吴茱萸、蜀椒。相类似的配伍的古代方剂有唐王焘所著《外台秘要·卷三十三》的地黄汤、茱萸丸,孙思邈《备急千金要方》的七子散和《千金翼方·卷五》的荡胞汤。隋·巢元方在前人的基础上著《诸病源候论》,其在妇人杂病诸候篇中对不孕的病因病机作了详细的论述。认为女子不孕有内外两方面因素,内因是劳伤气血,正虚方使邪气有机可乘,“妇人挟疾无子,皆由劳伤血气,冷热不调,而受风寒客于子宫,致使胞内生病,或月经涩闭,或崩血带下,致阴阳之气不和,经血之行乖候,故无子也。”外因是六淫邪气直中胞宫,“子脏冷无子者,由将摄失宜,饮食不节,乘风取冷,或劳伤过度,致风冷之气乘其经血,结于子脏,故使无子。”认为风寒之邪入内客于胞宫,可致宫寒,血得寒则凝结,冲任、胞宫受损,导致月水不利或不通,则不能摄精成孕。指出正气亏虚,风寒外侵是导致宫寒不孕的病机。与统计得出的方剂基本相符。唐·孙思邈撰《备急千金要方》妇人方三卷和《千金翼方》妇人方四卷,求子列诸篇之首,篇中称不孕为“断绪”、“全不产”、“不孕绝产”等,认为“妇人者,众阴所集,常与湿居……月水去留,前后交互,瘀血停滞,中道断绝,其中伤堕,不可俱论矣。”认为瘀血为导致不孕症的关键,并且对夫妇双方都提出了具体的治疗方药。“夫治之之法,男服七子散,女服紫石门冬丸及坐药荡胞汤,无不有子也。”《备急千金要方》中详细记载了治疗女性不孕的方剂11首,唐·王焘《外台秘要》卷三十三载“求子法及方一十二首”和“久无子方五首”,其论多从孙思邈,并收录茱萸丸,使用时需纳阴中。本研究中的聚类分析中的C2、C3、C4方均可以在上述古代文献中找到立方依据。1.2宋金元时期仍善用温补,开始注重痰湿为患宋金元治疗不孕症的方药中,使用频数较高的药物依次有当归、肉桂、干姜、人参、川芎、花椒、熟地、茯苓、附子、细辛、白芷、白薇。药类频数分析结果中,排名前5位的是：补虚药(26.36%),常用药物有人参、黄芪、熟地、杜仲、枸杞、白术、山药等；温里药(14.69%)肉桂、干姜、附子、吴茱萸等；活血化瘀药(10.50%)川芎、红花、桃仁等；祛风药(9.58%)细辛、白芷等；收涩药(5.96%)山茱萸、海螵蛸、覆盆子；清热药(5.96%)白薇、黄芩、白蔹、石膏、丹皮等。前六种在用药中所占比例(累计频率)达73.05%,约占四分之三。由此推论,宋金元治疗不孕症的用药,以补益药、温里药为主导,兼活血化瘀药、祛风药、收涩药,辅以清热药、化湿药。因子分析：F1：当归,人参,熟地。F2：肉桂、干姜,花椒、附子。F3：白薇、生地、牡丹皮。F4：牛膝、川芎、泽兰、水蛭。F5：山茱萸、海螵蛸、赤石脂。上四类药物分别为补虚药、温里药、清热药、活血化瘀药,收涩药,与频数分析结果相一致。采用协方差矩阵方法进行聚类分析,形成6个聚类方：Cl：川芎、干姜、山茱萸、川续断、白芍药、甘草；C2：当归、肉苁蓉、肉桂、牡丹皮、防风、人参；C3：大黄、水蛭、桃仁、虻虫、细辛；C4：附子、茯苓、甘草；C5：山药、牛膝、杜仲、知母、枸杞、砂仁、黄柏；C6：玄胡索、石斛、白薇、赤芍、熟地黄、泽兰。相类似的古代配伍方剂有：许叔微的《普济本事》中的地黄丸、严用和的《济生方卷七》的抑气散、朱丹溪《丹溪心法卷三》济阴丸等。宋代妇科专著《妇人大全良方》。王怀隐等编著《太平圣惠方》列出治妇人无子诸方、治妇人子脏虚冷久无子诸方,尤其强调了内因的重要性,并提出具体方药。严用和著《济生方》,认识到“男子真精气不浓,妇女血衰而气旺,是谓夫病妇疹,皆使人无子。治疗之法,女子当养血抑气,以减喜怒……依方调治,阴阳和平,则妇人乐有子矣。”强调女子血衰气旺即气郁血虚可以导致不孕,并提出具体的治疗法则“养血抑气”,并有抑气散。金元时期的特点是医学百家争鸣,尤其是金元四大家对于不孕症有着不同的观点,在病机、治法方面都有很大的突破。其中元·朱震亨对不孕的阐述较多,“若是肥盛妇人,禀受甚厚,恣于酒食之人,经水不调,不能成胎,谓之躯脂满溢,闭塞子宫。宜行湿燥痰,用南星、半夏、苍术、川芎、防风、羌活、滑石,或导痰汤之类。”首倡痰湿不孕,提出具体治法为“行湿燥痰”,并指出治疗痰湿不孕宜选用南星、半夏、苍术、川芎、防风、羌活、滑石,或导痰汤。“若是怯瘦性急之人,经水不调,不能成胎,谓之子宫干涩无血,不能摄受精气。宜凉血降火,或四物加香附、黄芩、柴胡,养血养阴等药可宜。”指出胞宫血虚,则不能摄受精气而致不孕,针对此种病机,当治以凉血降火,养血养阴,方用四物加香附、黄芩、柴胡。1.3明清时期注重补肾疏肝活血明清时期医家众多,对不孕症的认识逐渐趋于理、法、方、药的系统化。治疗不孕症的方药中,前12位高频次的药物依次有：当归、川芎、熟地、茯苓、白芍、香附、人参、甘草、白术、肉桂、生地、牛膝。药类频数分析结果中,排名前5位的是：补虚药(37.63%),常用药物有当归、熟地、人参、甘草、白术、杜仲,山药、菟丝子、枸杞等；活血化瘀药(10.86%)丹参、川芎、延胡索、没药、牛膝等；祛风药(9.58%)细辛、防风、荆芥、白芷等；温里药(8.9%)肉桂、干姜、附子、吴茱萸等；理气药(8.04%)香附、木香；清热药(8.0%)生地、牡丹皮、白薇、黄芩、知母、石膏等,利湿化湿药(6.35%)茯苓,厚朴,藿香、佩兰、砂仁。前六种在用药中所占比例(累计频率)达78.925%,约占五分之四。从以上可以推论,明清治疗不孕症的用药,以补益药、活血化瘀药为主导,兼温里药、理气药、清热药、利水渗湿药。因子分析：F1：川芎、牛膝、延胡索、没药；F2：当归、熟地,白芍、白术、人参、杜仲；F3：香附、木香；F4：生地、丹皮、白薇；F5：茯苓,厚朴、泽泻。采用协方差矩阵方法进行聚类分析,形成5个聚类方：Cl：人参,生地、茯苓、地骨皮、何首乌；C2：熟地、白术、枸杞、杜仲、菟丝子；C3：香附、当归；C4：麦冬、玄参、五味子、石斛；C5：半夏、陈皮、甘草、川芎。相类的古方可见于张景岳《妇人规·下卷·子嗣类》延年益嗣丹、《妇人规·下卷·子嗣类》赞育丹、傅山的《傅青主女科·卷上》清骨滋肾汤、吴谦《医宗金鉴·卷四十五·妇科心法要诀》的涤痰汤、武之望《济阴纲目·卷六》归附丸、何镇《何氏济生论卷七》四制香附丸。具有代表性的医著有《景岳全书·妇人规》,提出：“种子之方,本无定轨,因人而施,各有所宜。故凡寒者宜温,热者宜凉,滑者宜涩,虚者宜补,去其所偏,则阴阳和而生化著矣。”《傅青主女科·种子》中列有不孕十条,即血虚、肾气不足、胞胎寒极、脾胃虚寒、带脉拘急、肝气郁结、湿盛、骨髓内热、任督之困、膀胱之气不化。注重不孕与肾虚之间的内在联系。《万氏妇人科·种子章》指出：“女人无子,多因经侯不调,药饵之辅,尤不可缓。若不调其经候,两与之合,徒用力于无用之地,此调经为女人种子紧要也。”由此可见,“调经种子”是冶疗不孕症的一个重要法则。妇人不孕应首重调经,经调病除,胎孕可成。2各不同历史时期同类药物之间用药频频率的比较和分析经统计分析得出,补虚药一直是治疗不孕症的方药中使用最多的一类。随着年代的推移,从宋以前以补气养血药为主,逐渐趋向以补肾药为主,但经统计学处理,差异无显著性(P＞0.05)；从宋以前到宋金元,温里药的使用相差无几,明清时期有所下降,但统计学上差异无显著性(P＞0.05)；活血化瘀药的使用,宋以前的频数较高,与宋金元比较,统计学差异有显著性(P＜0.05)；到了明清时期,活血化瘀药的使用频数又有所上升,宋以前与明清的频数比较,差异无显著性(P＞0.05)；清热药的使用基本固定在较低的频数,变化趋势不大,统计学差异无显著性(P＞0.05)；祛风药,主要是细辛、防风、蒿本、白芷之类,在治疗不孕方面,多配伍温补药以用于温通,或配伍温里药以祛风。其使用在宋以前到宋金元时期,统计学差异无显著性(P＞0.05),但在明清时期,其使用频数下降,与前期比较,统计学差异有显著性(P＜0.05)；在明清时期,使用理气药、化痰化湿药的频数增加,与前期比较,统计学差异均有显著性(P＜0.05)。由上统计结果并结合古代文献研究,历代主要用药基本一致,只是侧重点及辅助用药上有所差异。用药大都以补益药、温里药、清热药、活血化瘀药为主,兼顾其他。通过横向比较,可发现不同历史时期治疗用药又各有特点。2.1在宋以前(先秦两汉时期、魏晋南北朝时期、隋唐时期),病机以虚、以寒为主,用药上主要选用补虚药,温里药,收敛药,祛风药物为主。主要受当时以下医家的思想影响较大。东汉·张仲景在《金匮要略·妇人杂病脉证篇》中从侧面指出不孕病机为冲任虚寒,瘀血内停,针对此种病机,当用温经汤治疗。晋·王叔和在《脉经·平带下绝产无子亡血居经证第四》中进一步指出了少腹冷、恶寒久、脉微弱而涩是不孕症的常见症状。隋·巢元方在《诸病源候论》中认为正气亏虚,风寒外侵是导致宫寒不孕的病机。2.2宋金元时期,中医体系日益完善,“辨证论治”成为医界主流,在宋代,医事管理备受重视,开始设立专科,诊疗技术得到较大的发展,妇产科可独立分科,随着宋代中医学妇科专著《妇人大全良方》的诞生,医家认识不孕症的病因亦有变化。金元四大家尤为代表,张从正指出阴阳不调是导致无病无子的原因,并提出了具体的治法。元·朱震亨首倡痰湿不孕,并提出了具体的治法为“行湿燥痰”,并指出治疗痰湿不孕宜选用南星、半夏、苍术、川芎、防风、羌活、滑石,或导痰汤。亦提出“若是怯瘦性急之人,经水不调,不能成胎,谓之子宫干涩无血,不能摄受精气。宜凉血降火,此阶段化痰化湿药物增加明显,祛风药减少,仍以补虚药、温里药物为主。2.3明清时期,医家众多,对不孕症的认识逐渐趋于理、法、方、药的系统化,有对前人处方用药经验的总结,有对理论分析的完整归纳,也有结合个人经验的论述。对不孕认识较为深刻的有：张景岳、陈士铎、陈念祖、傅青主等人。在此阶段,治疗不孕症的用药较丰富,频数分析提示各药物类别差别不大,更趋向于均衡,但是均有兼顾。总之,补虚药仍排第一位,但补虚药中,气血阴阳等药物种类仍有所偏重,注重肾精、肾气对孕育的作用,以肾为核心,强调补肾,在此基础上审证求因,辨证论治。结论1.建立中医古代文献不孕症方剂数据库,以不同历史时段、方剂原始功效主治及相关记载为依据,对599首方剂进行分类统计,对每一类方中药物的出现频率、频次、类别等进行分析。通过频数统计、因子分析、聚类分析,推论不同历史时期的不孕症证治用药特点以及演变规律。2.谨守病机,治病求本是不孕症总的治疗原则。重视补肾药、温里药、活血化瘀药、祛痰化湿药的配伍使用是治疗不孕证的重要特点。(1)宋代以前以虚寒为主要病机,重在温补；(2)宋金元时期仍善用温补,开始注重痰湿为患；(3)明清时期注重补肾疏肝活血。