青蒿素类药物是目前治疗疟疾,尤其是恶性疟原虫疟疾和重症疟疾的一线药物。但临床单独使用此类药物复发率较高。相关体内动力学研究发现,此类药物在连续重复给药后可能会出现药物暴露量不断下降的现象。而上述现象的出现可能是由于青蒿素类药物的自身诱导代谢导致的。为了进一步了解青蒿素类药物自身诱导代谢产生的机制,本文对几种临床常用的青蒿素类药物的生物转化规律及其在动物体内的时间依赖性药物动力学特征进行了研究。1.青蒿素类药物的生物转化研究采用高分辨液质联用和在线氢/氘交换高分辨质谱技术对青蒿素类药物(青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯)的体内外代谢产物进行快速结构鉴定。已知青蒿素类药物可产生一系列非对映异构体代谢物,故通过优化的色谱分离条件,使各代谢物获得良好的色谱分离。采用高分辨质谱技术对青蒿素类药物及其代谢物的质谱裂解规律进行分析,并采用在线氢/氘交换质谱测试代谢物结构中的可交换氢质子个数,或采用合成对照品进行色谱和质谱行为的比较最终确证或推测未知代谢物结构。对大鼠肝微粒体(RLMs)、人肝微粒体(HLMs)体外孵育样本以及大鼠血浆、尿液、胆汁样本进行分析,检测到青蒿素的23种Ⅰ相代谢物和11种Ⅱ相代谢物,双氢青蒿素的27种Ⅰ相代谢物和9种Ⅱ相代谢物,蒿甲醚的80种Ⅰ相代谢物和11种Ⅱ相代谢物,青蒿琥酯的39种Ⅰ相代谢物和6种Ⅱ相代谢物。以上多数代谢物为首次报道。青蒿素类药物主要Ⅰ相代谢途径包括过氧桥断裂为单氧桥、羟基化、羰基化等,继而产生相似的代谢产物。Ⅱ相代谢物主要是Ⅰ相代谢物与葡萄糖醛酸的结合物。上述结果同时表明液相-高分辨多级质谱联用技术在药物代谢物快速鉴定的应用优势,准确的质荷比测定有效排除复杂基质干扰,提高了结构确证效率；在线氢/氘交换质谱测定可对单羟基代谢物和去氧双羟基代谢物进行区别。2.青蒿素及其主要代谢物去氧青蒿素在大鼠体内的时间依赖性药动学研究本章建立了采用高分辨液质联用技术测定大鼠血浆中的青蒿素及其主要代谢物去氧青蒿素的测定方法；采用所建立的方法研究青蒿素在大鼠体内时间依赖性动力学过程,并考察了多剂量给药和性别因素对该过程的影响。采用高分辨一级全扫描方式,以青蒿素和去氧青蒿素的分子离子峰提取离子流(EIC)进行定量分析。方法确证结果表明本方法在青蒿素和去氧青蒿素5.0-200.0ng·mL-1的浓度范围内线性良好,二者的日内精密度,日间精密度均小于15%,准确度在±6%以内。通过青蒿素大鼠体内动力学研究发现,经连续5日给药后,代谢物去氧青蒿素可出现与原药青蒿素相似的时间依赖性动力学现象：随给药时间延长,最高血药浓度(Cmax)和药-时曲线下面积(AUC0-t)显著性降低(P<0.05),口服清除率(CL/F)显著性升高(P<0.05)。青蒿素和去氧青蒿素的动力学参数还呈现出明显的性别差异：雌鼠体内的Cmax和AUC0-t显著大于雄鼠(P<0.05),同时CL/F显著小于雄鼠(P<0.05)。