一．研究背景中医在防病治病方面有其独到的优势，这些优势的展示急需科学、合理、有效的临床评价方法。中医药临床研究应当采用严谨而科学的临床试验设计、实施GCP规范，收集高质量的原始资料和数据，拿出客观、可靠、真实的临床疗效证据，再结合中医药的理论和临床特点，构建综合的中医药临床疗效评价的方法、指标和模型，以提高中医药治疗重大疾病、疑难病证和亚健康状态临床疗效的最佳证据，顺应现代医学“生物—心理—社会”新型模式的发展，将有助于得到国际医学界的认同和接受，在“继承但不泥古、革新而不离宗”的前提下推动中医药走向世界。选择性地运用一种或多种综合评价方法，通过数理统计的计算，从多则面用多指标，立体动态地评价中药（新药）对治疗某种病证的有效性和安全性，应是行之有效的，而且是中医药防病治病作用得到世界公认，中药（新药）现代化、国际化的一条有力的途径。二．方法学研究1、研究目的通过“生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的双盲随机对照试验”，应用多属性综合评价的方法，研究和探讨生脉胶囊对改善慢性充血性心力衰竭（CHF）病人的心功能、生存质量、及降低病死率的作用；初步建立生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效的多指标评价体系，并对该药做出的多指标（多属性）临床疗效综合评价；通过本试验研究探讨并初步建立一套中药（新药）临床试验研究的临床疗效综合评价方法和技术路线，为中药（新药）的研究及疗效评价提供一定的方法学技术平台。2、研究内容本研究以生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的随机对照试验为载体，通过心功能Ⅱ～Ⅳ级的心衰受试者，在基础治疗（包括洋地黄类药物、利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等药物治疗）的基础上，随机给予生脉胶囊和安慰剂治疗，疗程为6月，通过观察生脉胶囊对心衰受试者的心功能、生存质量及病死率作用的研究，探讨生脉胶囊对改善慢性充血性心力衰竭病人的临床疗效综合评价方法，初步建立生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效综合评价指标体系，并对该药做出多指标的临床疗效综合评价，同时，借此实例为中药（新药）的临床疗效综合评价方法的建立提供思路。3、研究假说3．1中药（新药）的临床疗效多属性综合评价，是否较现今常用医学统计单个指标组间比较的显著性检验疗效判定方法更有意义?3．2是否可以建立合理的方法和模型来综合评价中药（新药）的临床疗效并为其疗效等级排序?4、研究解决的关键问题4．1初步建立中药生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效多属性综合评价的指标体系。4．2探讨切实可行的中药生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效多属性综合评价方法。4．3初步选择并构建中药生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效多属性综合评价的评价模型。5、生脉胶囊治疗CHF双盲随机对照临床试验（RCT）结果：5．1左室射血分数EF值：EF值三个时点的总体分布特征服从正态分布，进行独立样本t检验：就诊时两组均数（Mean）分别为32.3300和32.9733，方差齐性Levene检验，Sig=0.984，P＞0.9，按检验水准取a=0.05，可认为方差是齐性。独立样本t检验，取Equal variances assumed的Sig．（2-tailed）值0.516，P＞0.05，安慰剂组和治疗组EF值变化无显著性差异；12周和24周时，安慰剂组和治疗组EF值变化亦无显著性差异。两组EF值再分别作自身前后对照——配对样本t检验：安慰剂组在就诊时分别和试验12周、24周进行对照，发现其自身前后的EF值并无显著性差异（P＞0.05）；治疗组也作同样对照，虽然EF值在三个时点的变化均无显著性差异（＞0.05）。5．2 NYHA心功能分级安慰剂组和治疗组治疗前后的非参数检验——Wilcoxon检验：两组治疗前后心功能分级对照无显著性差异（＞0.05）。心功能分级自身前后对照——Wilcoxon符号秩和检验：两组心功能分级试验前后自身对照结果得到，两组试验前后的心功能分级均有变化，有显著性差异（P＜0.05）。提示本试验前后的受试者心功能是有变化的，同时从心功能均秩上来看，治疗后的均秩较治疗前为高，生脉胶囊对CHF受试者治疗作用后的心功能是有改善的。5．3重大事件发生率和病死率重大事件发生率安慰剂组为：7.7％，治疗组为8.2％；病死率安慰剂组为：4.8％，治疗组为：3.1％；不良事件发生率安慰剂组为3.8％，治疗组为1.5％。两组Chi—Square（X²）检验有显著性差异（P＜0.05）。由于现有样本量265例明显试验估算所需的样本量360例，故而整个试验的数据含量是不足以进行显著性检验分析的，自然如上的检验结果不能代表整个临床试验的疗效结局。传统疗效评价的结局是基于间断性的时点所做出的显著性检验结果，同时此检验需要在一定数量的样本含量和多种检验条件符合的基础上才能实现，所运用的历史资料信息量有限，结果不直观（本研究所作实例“生脉胶囊治疗CHF双盲随机对照试验”最终的几个效应指标临床疗效判定的显著性检验结果也充分证实了这一点）。而疗效多属性综合评价是一个连续动态的评价过程，不受样本多少的限制，以稳定和科学合理的模型来进行多因素、多维度和复杂系统的综合评判，在其评价过程中充分综合运用了历史资料信息量，减少了信息量的丢失，保证了最终评价结局的全面性，并且判效结果直观可见。符合信息越多越真实，评价的可靠性与准确性越高的共识。6．生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭临床疗效多属性综合评价评价目的：从多维、多因素的角度评价生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭的临床疗效。评价对象：生脉胶囊6．1层次分析综合评价法生脉治疗组的综合评价指数为1.3051，大于安慰剂组的综合评价指数0.8787，生脉胶囊对慢性充血性心力衰竭的临床治疗作用是正向性的，同时其综合临床疗效评价的排秩高于安慰剂组。其中，左室射血分数EF值和中医症状记分的综合指数超过了安慰剂对照组的相应综合指数。6．2构建TOPSIS理想点模型的TOPSIS综合评价法结合Delphi法专家评分建立的指标体系，基于归一化后的原始数据矩阵，将“生脉胶囊治疗CHF双盲随机对照临床试验”方案中的正理想解和负理想解构成一个空间，待评价的治疗组和安慰剂组各视为空间上的某一点，由此可获得该点与正理想解和负理想解间的距离D_i⁺和D_i^-（常用欧氏距离表示），从而得出治疗组方案和安慰剂组方案各自与正理想解的相对接近程度C_i值，根据C_i值大小来评价各自方案的优劣，排序结果表明治疗组的C_i值为0.9534已然非常接近1，提示治疗组接近正理想解，说明生脉胶囊组治疗CHF很接近正理想方案；而安慰剂组相对接近程度C_i值为0.0535非常接近0，提示安慰剂组接近负理想解远离正理想方案。选择构建的两种临床疗效综合评价模型：线性加权综合评价法模型和TOPSIS理想点法模型，在目前已有的临床数据基础上，两种模型对本实例“生脉胶囊治疗慢性充血性心力衰竭双盲随机对照临床试验”的临床疗效综合评价结果具有一致性——在基础治疗（包括洋地黄类药物、利尿剂、血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂等药物治疗）的基础上，治疗组的综合指数高于安慰剂组，即：生脉胶囊组对CHF的临床疗效综合评价排秩高于安慰剂对照组。综上所述，建立中药（新药）的临床疗效多属性综合评价，是较现今常用医学统计对单个指标组间比较的显著性检验疗效判定方法更有意义的：可以建立合理的方法和模型来综合评价中药（新药）的临床疗效并为其疗效等级排序。三．结论中药（新药）临床疗效综合评价的两种方法及模型的初步建立1．明确评价对象：某种（某几种）或某类（某几类）中药（新药）2．确定评价的目的：应用多属性（多指标）来综合评价各中药（新药）在治疗某种病证或某类病证上的临床疗效结局3．建立临床疗效的综合评价指标体系3．1 Delphi法筛选指标及定权：采用“文献资料分析优选法”选取相对应病证的临床疗效评价指标，设计专家调查表，结合“专家经验挑选法”筛选指标并评分定权，专家以15～50人为宜。3．2 Saaty’s权重估计法3．2．1建立递阶层次结构，形成目标树图3．2．2采用Saaty的1—9标度法将评价指标进行对比打分3．2．3建立指标成对比较判断优选矩阵3．2．4用近似解法求各指标的权重：3．2．5进行一致性检验：当判断矩阵阶数＜2时，CI＜0.10时；当判断矩阵阶数＞2时，计算随机一致性比例CR，当随机一致性比例CR＜0.10时，通常认为判断矩阵具有满意的一致性，可能无逻辑混乱，即通过计算得到的各项权重是可以接受的。3．2．6通过“乘积法”计算出各次级指标的权重，最后计算最下层（方案层）指标的组合权重向量C_i。4．选择和构建综合评价模型：4．1线性加权综合法（“加法”合成法）模型：计算综合评价指数，对中药（新药）的临床疗效总评价指标进行综合评估。4．2 TOPSIS理想点模型：4．2．1原始数据收集：设有n个评价对象，m个评价指标，得到一个n×m的原始数据矩阵4．2．2建立同趋势化的原始数据矩阵：研究中常用的方法是高优指标转化法，相对数低优指标用差值法（1—x）转化；绝对数低优指标用倒数法转化。差值法公式：X′_nm=1—X_nm倒数法公式：X′_nm=1╱(X_nm)4．2．3对同趋势化后的原始数据矩阵进行归一化处理且建立归一化矩阵Z经归一化处理后的矩阵Z为：4．2．4根据归一化矩阵Z得最优向量和最劣向量（即正理想解和负理想解）正理想解Z_i⁺=(z_i1⁺，z_i2⁺……z_im⁺)负理想解Z_i^-=(z_i1^-，z_i2^-……z_im^-)式中，i=1，2……n；j=1，2……m。Z_i⁺和Z_i^-分别表示评价对象的最大值和最小值。4．2．5计算各评价对象指标值与正理想解和负理想解的距离D_i⁺和D_i^-式中，W_j表示指标j的权重。W_j由Delphi法专家筛选及定权所得的指标权重经归一化来取得其权重系数。4．2．6计算各评价对象指标值与正理想解和负理想解的相对接近程度C_i值4．2．7依据相对接近程度系数C_i值的大小对评价对象的优劣顺序进行排序：C_i的取值范围[0，1]。C_i值越接近1，表明评价对象越接近正理想解；C_i值越接近0，表明评价对象越接近负理想解。主要解决：初步建立中药（新药）的临床疗效多属性综合评价的指标体系；合理选择运用可行的多属性综合评价方法；初步建立稳定科学的临床疗效多属性综合评价的评价模型等关键技术问题。