本文选择临床上用于治疗心绞痛的药物盐酸川芎嗪(TMPH)作为水溶性模型药制备定时释药微丸。根据心绞痛常常在凌晨发作的特点，将此制剂设计成晚上服用而于次日凌晨达最佳有效血药浓度，以满足临床治疗的需要。 建立了紫外分光光度法用于制剂中药物的含量及释放度的测定；建立了高效液相色谱法用于家犬血样中药物浓度的测定，提取回收率为83.20％，最低检测浓度为25ng／mL。 采用铸膜法分别制备了乙基纤维素水分散体(Aquacoat ECD-30,Surelease E-7-19010)及其乙醇溶液的游离膜，并有选择的对膜的抗张强度、通透性和透湿性进行了考察；同时以Aquacoat为代表分别考察了膜的厚度、增塑剂种类和用量、干燥温度和时间以及浸泡或扩散条件等因素对上述性质的影响。结果发现，包衣液类型、增塑剂种类和用量及干燥温度对上述性质有显著的影响，而膜的厚度、干燥时间和浸泡或扩散条件等因素的影响相对较不明显。乙基纤维素水分散体制备的游离膜的抗张强度小于于其乙醇溶液的，并且前者的通透性和透湿性也大于后者。随着增塑剂用量的增加或者干燥温度的升高，膜的断裂伸长率随之增加，而通透性和透湿性相应的有所减小。水不溶性增塑剂所增塑的游离膜的柔韧性要强于水溶性增塑剂的。 本制剂由三部分组成：从内向外依次为丸芯、溶胀层和控释层。含药丸芯通过挤出滚圆法制得，然后采用微型流化床包衣机进行包衣；包衣层由两层衣膜组成，溶胀层包以溶胀性高分子材料，控释层包以水不溶性高分子膜。本文考察了溶胀层种类和厚度、控释层包衣液类型和包衣层厚度、增塑剂种类和用量等因素对时滞及药物释放速率的影响。结果表明，药物沈阳药科大学硕士学位论文 摘要是通过外膜破裂而释放的，因此，溶胀层的加人对制备时控微丸是十分必要的。随着溶胀层厚度的增加，释药时滞有一定程度的缩短；外层膜厚度增加或增塑剂用量增加，可显著延长时滞。根据以上结果，最终选择交联竣甲基纤维素钠比CNal作为溶胀层材料，Aquacoat作为控释层材料，柠檬酸H乙酯厂EC）为增塑剂，采用全面试验设计对处方进行优化，得最优处方为：CCNa增重为25％，Aquacoat增重为24％，TEC用量为30％。此处方的时滞为4h，时滞后2．sh释药达80％以上。质量考察结果表明，制剂对高温、高湿敏感。 释药机理的考察结果表明，制剂释药行为表现为初期（时滞）不释放，而后迅速释放完全。时滞和控释层用量的平方值之间存在显著的线性关系，同Crank方程所表述的一致。另外，对释药曲线进行了对数正态分布模型的拟合，其相关性显著。 采用自身交叉给药方案对盐酸川芍喷定时释药微丸（受试制剂）和素丸（参比制剂）进行了家犬体内药动学考察，药动学参数如下：TI叩分别为3刀83L0．276、0．217t0刀17h，T＿分别为5．52bel．190、0．775L0刀16h，Cm。分另为517．4till．9、16791341．3＊g．InL－’，AUC＊－；分另为207肚229．8气28271551．5nglnL乙小，相对生物利用度为 74＊0％。最后分别采用Wper－Nelson公式和反卷积法建立了体内外相关性，经检验相关性显著。 综上所述，制备盐酸川苇喷定时释药微丸可行且可以满足临床治疗的特殊需要。