阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种以认知功能障碍为核心症状的神经退行性疾病,β-淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）代谢障碍是AD发生、发展的关键因素。星形胶质细胞是大脑中数量最多的细胞,具有高度可塑性、迁移活性、吞噬和蛋白水解等功能。星形胶质细胞参与Aβ清除,其功能障碍加重Aβ沉积,但星形胶质细胞清除Aβ的机制尚未完全阐明。AD的遗传学证据表明,在8号染色体上的PTK2B-CLU区域包括PTK2B、CHRNA2、EPH2、CLU四个位点,其中三个位点都是AD的风险基因。目前尚不清楚EPHX2是否参与AD的病理生理学过程。EPHX2基因编码的可溶性环氧化物水解酶（sEH）广泛分布于各种组织中,包括脑、肝、肾等;在脑内,sEH主要分布在星形胶质细胞内,仅在少量神经元内表达。sEH的主要功能是将具有强大生物活性的环氧花生四烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids,EETs）转化为低活性的二羟基二十碳四烯酸（Dihydroxyeicosatrienoic acids,DHETs）。为了探索sEH在星形胶质细胞清除Aβ过程中的作用和机制,我们将原代培养的成年小鼠星形胶质细胞加入预先包被FITC-Aβ42的玻片中,用sEH抑制剂（TPPU）处理1h,发现FITC-Aβ42明显减少。此外,原代培养的成年小鼠星形胶质细胞加Aβ42和TPPU处理1 h后,蛋白免疫印迹检测细胞内外的Aβ水平,发现TPPU处理后细胞内Aβ水平增加,而细胞外Aβ水平减少。说明抑制sEH后星形胶质细胞清除Aβ增加。为了进一步验证,我们利用基因敲除Ephx2的成年小鼠原代培养星形胶质细胞,发现敲除Ephx2后星形胶质细胞清除Aβ也增加。相反,过表达hEPHX2后星形胶质细胞清除Aβ减少。而补充外源性14,15-EET后星形胶质细胞清除Aβ增加。接着,我们使用AD模型小鼠5xFAD进行在体实验。6月龄的5xFAD小鼠腹腔注射TPPU,免疫荧光发现TPPU组5xFAD小鼠脑中海马区域Aβ斑块沉积显著性降低。我们将5xFAD和Ephx2-/-小鼠交配得到5xFAD;Ephx2-/-和5xFAD;Ephx2+/+小鼠,发现6月龄的5xFAD;Ephx2-/-小鼠脑中海马区域Aβ斑块沉积显著性降低。以上结果说明星形胶质细胞sEH调节Aβ清除。最后,我们进一步探索星形胶质细胞sEH调节Aβ清除的分子机制。研究表明,星形胶质细胞吞噬Aβ后将其转运至溶酶体进行降解,转录因子EB（transcription factor EB,TFEB）是溶酶体生物活性和功能的主调控因子。我们发现TPPU处理原代培养的成年小鼠星形胶质细胞增加TFEB的核转运,也增加瞬时受体电位黏脂素（transient receptor potential mucolipins,TRPMLs）和双孔通道蛋白（two-pore channel,TPCs）的 mRNA 水平,提示 TPPU 通过激活 TRPMLs和TPCs促进TFEB入核,从而激活溶酶体的功能,促进星形胶质细胞清除Aβ。综上所述,我们的研究表明,星形胶质细胞sEH调节Aβ清除,抑制或敲除sEH促进星形胶质细胞清除Aβ,可能是通过促进TFEB的核转运增强溶酶体的功能实现的。这为研究AD新的Aβ代谢机制提供实验依据,而且提示sEH抑制剂有可能开发成为治疗AD的药物。