癫痫是一种慢性神经系统疾病,以自发性的惊厥行为及大脑的异常放电为特征,对患者身心健康及社会经济地位等造成严重不良影响,严重者可危及生命。目前最常用的治疗手段仍为药物治疗,寻找更为安全有效的抗癫痫药物仍然刻不容缓。目前具有我国自主知识产权的上市抗癫痫药物仍然寥寥无几,故从包括中药在内的天然产物中开发有效单体进行结构修饰成为了一种可行的抗癫痫药物研究策略。中药抗癫痫在中医临床有着上千年的使用经验,目前已出版的文献中也已报道了多种单体在不同模型中发挥出了抗癫痫的活性,其中以苯丙素为骨架的取代肉桂酸衍生物是包括伊来西胺在内的多种抗癫痫化合物的活性片段,以取代肉桂酸为对象开展结构修饰是抗癫痫药物开发的一种重要手段。γ-氨基丁酸转氨酶（GABA-amino transaminase,GABA-AT）是抗癫痫药物的一个重要靶点,对其产生抑制的效果能够有效提升脑内抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）的含量从而起到抗癫痫的效果。本研究旨在从文献报道的经典方剂《小镇心丸》的成分中通过虚拟筛选的手段找到具有潜在GABA-AT抑制活性的化合物,随后对骨架片段进行结构修饰,以期达到提高药效团匹配度的目的,并初步评估合成的衍生物的抗癫痫活性。主要研究内容和结果如下:1.选取中药治疗痫证的经典方剂《小镇心丸》作为研究对象,通过搜集Web of Science、PubChem、Scifinder及CNKI等数据库报道的其药味所含的单体构建该方剂的化合物库,共搜集到199种包含挥发油类、黄酮类及三萜类等单体的化合物库。随后以文献报道的现有的GABA-AT抑制剂作为训练集,提取其化学特征构建了 HipHop药效团,将先前构建的化合物库与药效团进行了匹配,对匹配到的单体成分的类药性特征进行了评估,结合药效团匹配及类药性评价的结果对筛选到的34种成分与GABA-AT靶点进行了分子模拟对接（PDB:1OHW）,分析配体-受体相互作用的结果发现:包含一个苯丙素片段及一个可旋转的疏水长链的干姜中的姜酚类成分对药效团匹配度较高且分子模拟对接与靶点的相互作用较好,可以作为先导化合物用于后续的结构修饰工作中。2.在虚拟筛选结果的基础上,本研究保留了姜酚中的苯丙素片段,以不同取代基的肉桂酸作为苯丙素片段的替代衍生物,同时引入抗癫痫药物托吡酯中的果糖二丙酮疏水基团,通过酯化反应串联两个片段从而设计出一系列与药效团匹配度更高的潜在GABA-AT抑制剂。通过偶联试剂4-二甲氨基吡啶/1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（DMAP/EDCI）高效、环保地合成了 19种肉桂酸-果糖二丙酮酯衍生物,产物的收率均在50%以上,采用液相色谱-高分辨质谱（LC-HRMS）及核磁共振（NMR）对所合成化合物的结构进行了表征。3.对所有合成的化合物采用最大电休克模型（MES）在小鼠体内进行初步筛选,其中2,3,4,5-四甲氧基肉桂酰基果糖二丙酮酯（3）,2,3,5,6-四甲氧基肉桂酰基果糖二丙酮酯（4）和TMCA果糖二丙酮酯（6）呈现出了较强的抗癫痫活性,半数有效量（ED50）分别为31.3,33.5和37.8 mg/kg。随后对筛选出的活性化合物在皮下戊四唑模型（sc-PTZ）的抗癫痫活性进行评估,测定ED50值后测定化合物的神经毒性。进一步研究化合物的构效关系,初期研究结果表明多甲氧基类的供电子基团取代相较于吸电子基团的卤素取代更利于提高化合物的抗癫痫活性。本研究通过对经典方剂的虚拟筛选得到了潜在的先导物并对其进行了结构修饰,为从中药中发现新的临床候选药物提供了理论基础。