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端粒酶是一种保持染色体末端端粒长度的核糖核蛋白复合体，在维持细胞永生化和肿瘤发病机制中发挥关键作用。端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶的催化亚基。TERT基因启动子突变位于5号染色体，最近在黑色素瘤被报道。其中2个启动子突变，1295228C>T和1295250C>T（分别称为C228T和C250T）尤为常见。他们位于ATG翻译起始位点上游-124C>T和-146C>T，TERT基因启动子区域。这2个突变都可以形成11个碱基的核苷酸伸展5’-CCCCTTCCGGG-3’，其中包含与ETS转录因子结合位点GGAA，ETS因子靶向作用于MAPK信号转导通路。在甲状腺乳头状癌（PTC）致癌与肿瘤进展中，BRAFV600E激活MAPK信号转导通路发挥关键作用。因此，很有可能TERT启动子突变涉及MAPK信号转导通路，进一步参与甲状腺癌发病机制。通过对大样本美国人群甲状腺癌患者及细胞系基因组DNA测序，结果发现TERT启动子C228T突变在甲状腺良性肿瘤中发生率为0.0％（0/85），在甲状腺乳头状癌中发生率为11.7％（30/257），在甲状腺滤泡癌（FTC）中发生率为11.4％（9/79）,在低分化甲状腺癌（PDTC）中发生率为37.5％（3/8），在甲状腺未分化癌（ATC）中发生率为42.6％（23/54），在甲状腺癌的细胞系中发生率为66.7％（8/12）。TERT启动子C250T突变相对罕见，与C228T突变呈现相互排斥现象，统计2个突变总的发生率，在甲状腺滤泡癌中为13.9％（11/79），在甲状腺未分化癌中发生率为46.3％（25/54），在甲状腺癌的细胞系中发生率为91.7％（11/12）。在甲状腺乳头状癌亚型分析，TERT启动子C228T突变发生率在甲状腺高柱状细胞癌（TCPTC）中为30.8％（4/13），在经典甲状腺乳头状癌（CPTC）中为12.3％（23/187），在滤泡型甲状腺乳头状癌（FVPTC）中为3.6％（2/56）。16例甲状腺髓样癌中未见TERT启动子突变。在甲状腺乳头状癌中TERT启动子C228T突变与BRAF V600E突变存在相关性，BRAFV600E突变阳性的甲状腺乳头状癌（PTC）患者中，C228T突变发生率为18.3％（19/104）,BRAF V600E突变阴性的甲状腺乳头状癌患者中，C228T突变发生率仅为7.2％（11/153），两者差异显著（P=0.0094）。同样，TERT启动子C228T突变阳性的甲状腺乳头状癌患者中，BRAFV600E突变发生率为63.3％（19/30）,明显多于C228T突变阴性的甲状腺乳头状癌患者中BRAF V600E突变发生率37.4％（85/227）。在中国人群中，TERT启动子C228T突变在甲状腺乳头状癌中发生率为9.6%(39/408)， C250T突变发生率为1.7%(7/408),总计TERT启动子突变发生率为11.3%(46/408)。甲状腺滤泡癌中，C228T突变发生率为31.8%(7/22)，C250T突变发生率为4.6%(1/22),总计TERT启动子突变发生率为36.4%(8/22)。44例甲状腺良性肿瘤中，未见TERT突变阳性患者。TERT启动子突变在BRAF突变阴性患者中发生率为3.8%(6/158) vs. BRAF突变阳性患者中发生率16.0%(40/250)，P值为5.87×10-4,提示TERT启动子突变与BRAF突变密切相关。与甲状腺癌临床特点相关性分析显示，与甲状腺乳头状癌患者年龄及肿瘤大小、腺外浸润、高风险TNM分期相关。本研究在国际上首次报告甲状腺癌TERT启动子突变筛查，尤其普遍存在于高侵袭性甲状腺癌和BRAF V600E突变阳性甲状腺乳头状癌中。首次对在不同类型及亚型的甲状腺癌TERT启动子突变进行筛查与分析，提示TERT启动子突变在甲状腺癌失分化与肿瘤进展等方面起到重要作用。首次对中国人群甲状腺癌TERT启动子突变的筛查，研究样本量是目前甲状腺癌TERT启动子突变筛查中最大的，并与美国人群甲状腺癌TERT启动子突变结果进行多种人群验证分析，进一步揭示了TERT启动子突变与甲状腺癌高风险因素及临床预后密切相关和进行TERT启动子突变联合BRAF V600E突变诊断的潜在优势，为甲状腺癌分子遗传学研究开启新的篇章。