心律失常严重危害人类健康,临床迫切需要新型安全有效的抗心律失常药物。近年来微管蛋白抑制剂秋水仙碱在心血管系统疾病治疗中的研究逐渐受到重视,但毒副反应仍然限制其临床应用。本课题以秋水仙碱为先导化合物,选择其母核结构中10位甲氧基展开结构修饰,以期在保留秋水仙碱母核结构的基础上,通过引入不同含氮侧链,获得毒副作用减弱并保留心血管系统疾病治疗活性的新型秋水仙碱衍生物。以秋水仙碱为起始原料,通过亲核取代反应,共合成得到84个秋水仙碱衍生物。所有中间体及目标化合物结构均经核磁共振氢谱、碳谱及质谱确认。选择人正常肝细胞L02、大鼠肿瘤巨噬细胞RAW264.7及大鼠心肌细胞测试目标化合物的细胞增殖抑制活性。结果表明,所有目标化合物对上述三株细胞的增殖抑制活性均低于先导化合物秋水仙碱,其中12个目标化合物的IC₅₀值比秋水仙碱增大30倍以上。以这12个化合物作为优选化合物,在大鼠离体心脏舒缩功能实验、CaCl₂诱导大鼠胸主动脉血管平滑肌收缩抑制实验和[³H]ryanodine同位素结合实验中进一步评价他们在心血管系统疾病中的应用潜力。结果显示,在大鼠离体心脏舒缩功能实验中,30 nM浓度下,4个优选化合物3-13、3-14、3-15、3-24显示负性心率或负性肌力作用,值得进一步考察其抗心律失常活性。在μM浓度水平下,所测试优选化合物对CaCl₂诱导大鼠胸主动脉血管平滑肌具有收缩抑制效果。所测试化合物IC₅₀值分别为:3-25 20.7μM、3-14 52.7μM、3-18 53.8μM、3-15 55.8μM、3-13 56.9μM、3-11 58.9μM、3-17 73μM、3-24 124.8μM、Colchicine 1.8 mM,与秋水仙碱相比优选化合物血管平滑肌收缩抑制活性提高14-70倍。[³H]ryanodine同位素结合实验获得对心脏型兰尼丁受体具有激活作用优选化合物3-15、3-25,及抑制作用优选化合物3-14;对骨骼肌型兰尼丁受体具有一定调节作用且活性较秋水仙碱显著提高的优选化合物3-14。综上所述,本课题经结构优化获得了一系列与先导化合物秋水仙碱相比毒性显著降低的优选化合物,并通过大鼠离体心脏舒缩功能实验、大鼠胸主动脉血管平滑肌收缩抑制实验和[³H]ryanodine同位素结合实验验证了它们在心血管疾病治疗中的应用潜力。其中4个化合物在nM浓度下值得进一步考察抗心律失常活性,为开发新型安全低毒抗心律失常药物提供了新的先导化合物。