【摘 要】
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奶牛乳房炎（Bovine mastitis）是影响奶牛乳腺健康的一种常见且具有重要经济意义的疾病,长期以来困扰奶牛产业的健康发展。目前,抗生素或合成抗菌药疗法仍是防治细菌性乳房炎的最常用的方案之一。马波沙星作为第三代氟喹诺酮类的兽用药物具有广谱的抗菌活性,已相继被欧洲和中国等批准用于奶牛乳房炎的治疗。然而截止到目前,用于治疗奶牛乳房炎的国产马波沙星注射液还处于市场空白,因此临床亟需开展马波沙星注射
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奶牛乳房炎（Bovine mastitis）是影响奶牛乳腺健康的一种常见且具有重要经济意义的疾病,长期以来困扰奶牛产业的健康发展。目前,抗生素或合成抗菌药疗法仍是防治细菌性乳房炎的最常用的方案之一。马波沙星作为第三代氟喹诺酮类的兽用药物具有广谱的抗菌活性,已相继被欧洲和中国等批准用于奶牛乳房炎的治疗。然而截止到目前,用于治疗奶牛乳房炎的国产马波沙星注射液还处于市场空白,因此临床亟需开展马波沙星注射液仿制药的研发,进一步完善我国药品供应保障,对我国迈向制药强国具有重要意义。本研究以国内某制药企业生产的马波沙星注射液为受试制剂,考察了其对致奶牛乳房炎病原菌的抗菌活性,以评估国产同类型产品在治疗奶牛乳房炎上的应用前景。本实验从吉林省某奶牛养殖场分离并鉴定了25株致奶牛乳房炎主要病原菌（金黄色葡萄球菌、链球菌和大肠杆菌）,并进行临床药敏试验。试验结果显示临床分离菌株对马波沙星单体和国产马波沙星注射液普遍敏感,其中敏感菌株占比分别为84%和96%,表明该仿制制剂可以有效抑制感染性乳房炎的发展。本研究进一步以法国诗华（Ceva）公司研发的原研药马波沙星注射液为参比制剂,考察了马波沙星注射液仿制药和原研药在健康奶牛体内的药动学参数及相对生物利用度,并对这两种制剂进行生物等效性评价。实验建立了高效液相色谱（HPLC）检测牛血浆中马波沙星含量的方法,以氧氟沙星为内标物质,在血浆中加入2倍体积甲醇以沉降蛋白,经高速离心后取上清过0.22μm滤器,采用岛津5μm C18色谱柱分离样品,上样量20μL,柱温为30℃,等度洗脱（p H3.0甲酸溶液:乙腈:水=76:15:9（v/v/v））。方法学验证结果显示:该方法的专属性良好,目标峰之间分离度良好且附近没有杂峰干扰;马波沙星在0.1～5μg/m L浓度范围内线性关系良好（R≥0.9998）;方法的检测限和定量限分别为0.05μg/m L和0.1μg/m L;血浆样品的低中高浓度添加回收率分别为:92.27～117.83%、92.5～101.45%、93.46～103.47%,相对标准偏差均≤7.18%;添加样品在室温、冻融和长期冻存等条件下保持稳定,变异系数均≤7.11%。该分析方法符合20版药典《生物样品定量分析方法验证指导原则》的要求,能稳定准确检测牛血浆中马波沙星的含量。本实验采用单剂量、双周期、两处理、随机、交叉对照设计进行生物等效性研究,共纳入18头健康奶牛作为受试动物并随机分为两组。第一周期奶牛注射2mg/kg马波沙星注射液受试制剂或参比制剂,清洗期7天后进行第二周期试验。在对血浆样品进行预处理后,使用已建立的HPLC法检测血药浓度,按非房室模型,使用DAS3.0软件的药代动力学模块和生物等效性模块分别计算药动学参数和评价两种制剂的生物等效性。参比制剂和受试制剂的AUC（0-t）分别是6.27±1.62h·mg/L和6.50±1.50 h·mg/L,AUC（0-∞）分别是6.61±1.67 h·mg/L和6.99±1.78 h·mg/L,Tmax分别是0.72±0.12 h和0.71±0.10 h,Cmax分别是2.16±1.08 mg/L和2.23±1.26 mg/L,无显著差异。两种制剂的Cmax、AUC（0-t）、AUC（0-∞）经对数转换后的几何均值比的90%置信区间分别是:84.58～114.62%、98.42～110.90%、98.64～113.57%,均符合《兽用化学药品血药浓度法生物等效性试验技术指导原则》中生物等效性的等效区间要求（80.00%～125.00%）。整个实验周期未发生动物不良反应和异常死亡的情况。综上所述,国内某制药企业生产的马波沙星注射液不仅对致奶牛乳房炎主要病原菌有普遍的抗菌活性,且与法国诗华（Ceva）公司研发的马波沙星注射液在奶牛体内具有相似的吸收、分布和消除过程及安全性,受试制剂和参比制剂生物等效,本研究为奶牛乳房炎的临床治疗提供了可供市场选择的国产仿制制剂。
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