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纳米技术的发展为跨越血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）的药物递送提供了重要手段。然而,现有研究主要关注纳米递药系统的跨BBB递药效率,而对其入脑后如何清除这一关键科学问题鲜有探讨。从用药安全性角度出发,有必要考察具有脑内递药特性的纳米递药系统入脑后的分布、代谢和排泄特征,为其合理设计与应用提供重要依据。基于前期工作,本课题提出:除脑内原位代谢外,新近发现的胶质淋巴系统可能是介导纳米递药系统脑内清除的另一重要途径。为证实该假设,本课题以具有阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）脑内核心病变部位的靶向递药特性的ApoE重组高密度脂蛋白（ApoE-reconstituted high density lipoprotein,ApoE-rHDL）为模型,以具有高组织穿透力、空间分辨率和信噪比的双光子显微镜为核心技术,结合脑血管、胶质淋巴系统和脑细胞原位成像,探讨纳米递药系统脑内转运和清除的动态过程,发现入脑后的ApoE-rHDL可被星形胶质细胞和小胶质细胞摄取,并有向血管旁的胶质淋巴系统聚集的趋势;采用放射性标记示踪法定量测定脑内125I标记的ApoE-rHDL的清除动力学,结合水通道蛋白-4（aquaporin-4,AQP4）抑制实验,探讨胶质淋巴系统介导的ApoE-rHDL清除动力学特征,结果表明,实验小鼠的颈淋巴结检测到较高的放射剂量,而且胶质淋巴系统被抑制后,ApoE-rHDL的脑内清除效率明显下降,提示胶质淋巴系统在ApoE-rHDL脑内清除中起重要作用;采用高灵敏度和高选择性的液相色谱质谱联用技术检测ApoE-rHDL在体外培养胶质细胞内的代谢动力学特征,发现体外培养的小胶质细胞摄取ApoE-rHDL的能力强于星形胶质细胞,而ApoE-rDHL在两种胶质细胞中的降解半衰期t1/2相似。最后,通过比较ApoE-rHDL和单唾液酸四己糖神经节苷脂（monosialotertrahexosylganglioside,GM1）修饰ApoE-rHDL的脑内清除效率和体外胶质细胞降解动力学,揭示了具有不同理化特性的纳米递药系统具有不同的清除效率。综上所述,本课题通过探讨ApoE-rHDL纳米递药系统的脑内清除途径、动力学特征及制剂学因素的影响,在一定程度上揭示了具有脑内递药特性的ApoE-rHDL纳米递药系统的脑内清除机制,为具有脑靶向特性的纳米递药系统的设计和应用提供了新的理论依据和实验资料。