研究背景随着恶性肿瘤发病率的逐年升高,我国肺癌的发病人数和死亡人数均已上升至恶性肿瘤之首。手术治疗是早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)首选的治疗手段,局部控制率和生存率高于传统的非手术治疗。由于早期肺癌症状隐匿,不易早期及时发现和明确诊断,一旦出现明显的临床症状后,大约85%的肿瘤已达Ⅲ期以上,只有部分患者能够获得手术治疗的机会。对失去手术机会、手术无法根治性切除的NSCLC患者和由于严重的内科疾病不能耐受手术或拒绝手术的临床Ⅰ、Ⅱ期肺癌患者,放射治疗是重要的局部治疗手段。64.3%的NSCLC患者在治疗过程中的不同阶段需要接受放射治疗,45.4%的小细胞肺癌患者在明确病理诊断后就要接受放射治疗。传统放射治疗模式下肺癌局部控制率仅为50%左右,造成局部控制率低的主要原因之一是放射治疗过程中由于肿瘤的位移和形变而导致的肿瘤“脱靶”和(或)靶区照射剂量不足,其次是因为正常肺组织和危及器官对射线的敏感性限制了肿瘤靶区剂量的提升。临床剂量学研究显示提高肿瘤的照射剂量有望改善肿瘤局部控制率和提高患者生存率,近年来放射治疗技术的发展为提高肿瘤靶区的照射剂量和降低放射性肺损伤带来了希望。随着计算机技术、医学影像学、放射物理学和放射生物学的发展,三维适形放疗、调强放疗已成为放射治疗的主流技术,肺癌放射治疗进入了影像引导的精确放疗时代,尤其是经过多年技术革新的立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技术已经发展成为高精度的肿瘤放疗技术,其优点为体位固定重复性好,靶区剂量分布高度适形,高剂量区覆盖肿瘤及亚临床病灶,通过在线和离线图像引导确保精准施照,更好地保护正常肺组织,SBRT技术已逐渐成为非手术治疗的早期NSCLC和肺寡转移瘤的标准治疗手段,对早期孤立性肺癌的治疗效果与手术相当。模拟定位是精确放疗的首要环节,直接影响计划靶区(planning target volume,PTV)的精度及放射治疗的疗效。然而肺内孤立性肿瘤是受呼吸运动、心脏及大血管搏动等生理活动影响较大的肿瘤,肿瘤和正常器官在呼吸周期内存在位置和形态变化,尤其是双肺下叶肿瘤在头足方向的位移最为显著。目前,肺内孤立性肿瘤模拟定位通常采用平静呼吸状态下三维CT(3DCT)螺旋扫描,探测器对肿瘤运动信息的采集是在呼吸周期内瞬间完成的,3DCT所采集的图像仅代表呼吸周期内某一时刻肿瘤的位置和形态,基于3DCT扫描图像所构建的大体肿瘤靶区(gross tumor volume,GTV)和临床靶区(clinical target volume,CTV)无法包含肿瘤在呼吸周期内的全部运动信息,模拟定位时肿瘤位置和形态的改变可能会造成图像采集、靶区构建及计划设计的误差,使计划靶区与放射治疗时肿瘤的实际位置发生偏移而“脱靶”,放射肿瘤科医生需要根据肿瘤在呼吸周期内的位移将CTV外扩一定的安全边界形成内靶区(internal target volume,ITV)来补偿呼吸运动等生理活动导致的肿瘤位移和形变。因此,准确判断肺内孤立性肿瘤三维方向的位移是肺部肿瘤靶区构建和计划设计亟待解决的重要问题。国内外学者曾采用多种方法测量肿瘤三维方向的位移,如体外标记法、内置标记点测量法、吸气末+呼气末双时相扫描技术、普通模拟透视技术、四维CT(4DCT)技术等。体外标记法是通过间接方式来测量肿瘤的位移,并不能代表肿瘤真实的运动幅度。内置标记点测量法是通过有创性辅助手段来实现肿瘤位移的测量,技术难度高,部分患者难以接受。吸气末+呼气末双时相技术存在分次间肿瘤位置的误差。4DCT技术是在3DCT技术的基础上加上时间因素,可以动态观测肿瘤在呼吸周期内的运动轨迹,精确测量肿瘤在三维方向的位移。但受经济和技术条件的限制,4DCT模拟定位在很多基层医院和欠发达地区尚未广泛应用。目前,放射肿瘤科医生主要采用两种方法确定CTV到ITV的外扩安全边界,一种是根据临床经验结合文献报道,按同一肺叶同一方向大部分肿瘤的运动情况进行外扩。由于呼吸运动的形式和幅度个体差异很大,同一肺叶不同病人肿瘤的位移存在差异,同一病人不同肺叶肿瘤的位移也不相同,所以这种依据经验群体化外扩安全边界的方法存在很大的盲目性;另一种外扩安全边界的方法是根据普通模拟机透视下肿瘤在三维方向的运动幅度进行外扩,这种个体化测量肿瘤位移的方法可在一定程度上降低外扩安全边界过大或过小的概率,但受普通模拟机密度分辨率的限制,透视下难以清晰显示体积较小、密度低的肿瘤。其次,当肿瘤与椎体、心脏、纵隔内大血管等结构重叠时,透视下至少一个方向上不能清晰显示肿瘤的位移。所以,仅根据临床经验、文献报道或模拟透视外扩安全边界难以满足肺部肿瘤个体化靶区构建的需要,精确放疗没有得到真正意义上的实施,呼吸运动等生理活动导致的肿瘤位移和形变已成为制约肿瘤靶区剂量提升、改善放射治疗疗效的瓶颈。由于4DCT技术尚未广泛应用,其他多种影像技术难以准确测量肺部肿瘤在呼吸周期内的位移,因此,建立肺内孤立性肿瘤的位移模型,准确评估不同肺段肿瘤的位移、实现个体化靶区构建有利于降低正常肺组织的照射剂量,减少放射性肺损伤,对提高肿瘤的照射剂量,改善肿瘤局部控制率具有十分重要的意义。第一部分基于四维CT肺内孤立性肿瘤位移的比较及位移模型的构建SBRT技术在肺内孤立性肿瘤放疗中的应用要求靶区勾画更加精确,研究证明不同肺叶肿瘤的位移存在差别,而解剖学将每个肺叶又分为不同的肺段,明确不同肺段肿瘤位移的差异有利于提高肿瘤靶区构建的精度,建立肺内孤立性肿瘤的位移模型可以为3DCT模拟定位条件下的个体化靶区构建提供参考。目的基于4DCT技术测量肺内孤立性肿瘤三维方向的位移,比较同一肺叶不同肺段肿瘤位移的差异,分析肿瘤位移的相关因素并建立不同肺叶孤立性肿瘤三维方向的位移模型。方法入组2015年9月至2017年5月在山东省肿瘤医院拟行放射治疗的290例肺内孤立性肿瘤患者进行分析,所有患者均在平静呼吸状态下完成4DCT模拟定位和屏气状态下3DCT螺旋扫描。基于4DCT技术测量不同肺段孤立性肿瘤三维方向的位移,在屏气状态CT图像上勾画肿瘤体积GTV屏,平静呼吸状态下采用普通模拟机测量患侧膈肌头足方向的运动幅度,使用肺功能仪测量患者的肺活量及潮气量,采集患者性别、年龄、身高、体重、呼吸频率、肿瘤所在肺叶、肺段等信息。采用One-Way ANOVA比较同一肺叶不同肺段孤立性肿瘤位移的差异,SIV与SV段肿瘤位移(两样本)的比较采用独立样本t检验。以肺叶为单位,采用Partial Correlations分析患者性别、年龄、身高、体重、潮气量、肺活量、呼吸频率、肿瘤体积(GTV屏)、位置(肿瘤所在肺段)、膈肌的运动幅度等因素与肿瘤位移的相关性,采用多元线性逐步回归分析建立不同肺叶孤立性肿瘤三维方向的位移模型,并分析模型中自变量之间的相关性,排除多重共线性变量。结果1.上叶孤立性肿瘤左右、头足和前后方向的位移分别为1.03±0.95mm、2.39±1.86mm和1.19±0.82mm。在左右方向上,不同肺段肿瘤的位移无统计学差异(P=0.690),头足方向上差异明显(P<0.001),前后方向上亦有统计学差异(P=0.002)。膈肌运动幅度与上叶孤立性肿瘤三维方向的位移均存在相关性,患者潮气量与肿瘤左右、头足方向的位移存在相关性,肿瘤所在肺段与头足、前后方向的位移存在相关性。上叶孤立性肿瘤左右方向的位移模型为:X 上叶=-0.267+0.002*TV+0.446*DM,头足方向的位移模型为Y上叶=-1.704+0.004*TV+0.725*DM+2.250*SⅡ+1.349*SⅢ,前后方向的位移模型为Z上叶=0.043+0.626*DM+0.599*SⅡ+0.519*SⅢ。(TV:潮气量,DM:膈肌运动幅度,SⅡ:后段,SⅢ:前段,下同)2.SⅣ+SV段孤立性肿瘤左右、头足和前后方向的位移分别为1.51±0.97mm、4.84±3.10mm、2.14±1.51mm。在三维方向上,SⅣ与SV段孤立性肿瘤的位移均无统计学差异(P左右=0.367,P头足=0.724,前后=0.575)。膈肌运动幅度与SⅣ+SV段肿瘤左右、头足、前后方向的位移均存在相关性,患者潮气量与肿瘤头足方向的位移存在相关性。SⅣ+SV段孤立性肿瘤左右方向的位移模型为X 中叶=0.539+0.758*DM,头足方向的位移模型为Y 中叶=-2.3 16+2.707*DM+0.009*TV,前后方向的位移模型为Z中叶=0.717+1.112*DM。3.下叶孤立性肿瘤在左右、头足和前后方向的位移分别为2.30±1.35mm、8.86±4.23mm和2.40±1.60mm。在左右方向上,不同肺段肿瘤的位移无统计学差异(P=0.810),头足方向上位移差异明显(P=0.032),前后方向上无统计学差异(P=0.803)。膈肌运动幅度和患者潮气量均与肿瘤左右、头足、前后方向的位移存在相关性,肿瘤所在肺段与头足方向的位移存在相关性,呼吸频率与头足方向的位移存在负相关关系。下叶孤立性肿瘤左右方向的位移模型为:X下叶=-0.425+0.004*TV+0.857*DM,头足方向的位移模型为Y 下叶=4.691+4.817*DM+0.005*TV-0.307*RR+3.148*SIX+2.655*SX,前后方向的位移模型为Z下叶=0.177+0.003*TV+0.908*DM。(RR:呼吸频率,SIX:外侧底段,SX:后底段)结论肺内孤立性肿瘤位移模型显示影响肿瘤位移的主要因素为膈肌运动幅度、患者潮气量、肿瘤所在肺段和呼吸频率。同一肺叶不同肺段孤立性肿瘤的位移并不完全相同,提示肺内孤立性肿瘤靶区构建时CTV的外扩安全边界应根据肿瘤所在肺段的不同而有所差别。第二部分基于四维CT肺内孤立性肿瘤位移模型的验证目前,4DCT技术是测量呼吸运动引起的肺部肿瘤位移和实现个体化靶区构建最好的方法,本研究第一部分基于4DCT测量并比较了不同肺段孤立性肿瘤三维方向的位移,建立了肿瘤三维方向的位移模型,但该模型的计算结果与4DCT所测量的肿瘤位移是否相同并不明确。目的比较位移模型法计算的肺内孤立性肿瘤的位移与4DCT法测量的肿瘤位移的差异,探讨位移模型法预测肺内孤立性肿瘤三维方向位移的准确性。方法入组2017年5月至2018年4月在山东省肿瘤医院拟行放射治疗的108例肺内孤立性肿瘤作为位移模型的验证样本,患者在平静呼吸状态下完成4DCT模拟定位,并基于4DCT技术测量肿瘤三维方向的位移。在模拟透视下测量患侧膈肌头足方向的运动幅度,采用肺功能仪测量患者潮气量,记录平静呼吸状态下患者的呼吸频率,根据肿瘤所在肺叶和肺段信息,利用肺内孤立性肿瘤的位移模型计算肿瘤三维方向的位移。采用Wilcoxon符号秩和检验比较位移模型法计算的肺内孤立性肿瘤位移与4DCT法所测量的肿瘤位移的差异。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.位移模型法计算的上叶孤立性肿瘤左右、头足和前后方向的位移分别为0.98±0.37mm、2.25±1.11mm和 1.34±0.43mm。4DCT法测量的肿瘤三维方向的位移分别为1.20±0.68mm、2.62±1.60mm和1.19±0.67mm。在三维方向上,两种方法测量的上叶肿瘤的位移均无统计学差异(P 左右=0.149,头足=0.061,P前后=0.252)。2.位移模型法计算的SIV+SV段孤立性肿瘤左右、头足和前后方向的位移分别为1.75±0.49mm、4.68±1.13mm和1.98±0.47mm。4DCT法测量的肿瘤三维方向的位移分别为1.60±0.66mm、4.39±1.71mm、2.21±0.83mm。两种方法测量的SⅣ+SV段肿瘤的位移无统计学差异(P左右=0.073,P头足=0.229,P前后=0.104)。3.位移模型法计算的下叶孤立性肿瘤左右、头足和前后方向的位移分别为2.50±1.13mm、9.89±2.95mm和2.74±0.70mm。4DCT法测量的肿瘤三维方向的位移分别为2.30±1.19mm、9.31±4.41mm和2.52±1.01mm。两种方法测量的下叶孤立性肿瘤的位移无统计学差异(P左右=0.157,P头足=0.194,P前后=0.176)。结论位移模型法计算的肺内孤立性肿瘤的位移与4DCT法测量的肿瘤位移无明显差异,肿瘤位移模型能够较好地个体化预测不同肺段孤立性肿瘤三维方向的位移。在尚未开展4DCT技术模拟定位的地区,位移模型的计算结果可以为3DCT模拟定位条件下肺内孤立性肿瘤个体化靶区构建提供参考。第三部分肺内孤立性肿瘤位移模型在放疗临床中的应用临床剂量学研究表明肺部肿瘤放射治疗的疗效与接受的照射剂量有明确的量效关系,然而正常肺组织对射线较为敏感,放射性肺损伤与放射剂量学因素的相关性同样得到广泛认可,所以肿瘤靶区处方剂量的提升受到正常肺组织耐受剂量的限制。本研究第一部分基于4DCT技术建立了肺内孤立性肿瘤的位移模型,第二部分验证了该模型计算的肺内孤立性肿瘤位移的准确性。在保证肿瘤靶区照射剂量的基础上,利用该位移模型进行个体化靶区构建和计划设计是否可以降低正常肺组织的照射剂量,减少放射性肺损伤是评价该模型应用价值的重要方面。目的比较基于传统经验法、位移模型法和4DCT法构建的靶区体积的差异,并比较基于三种方法设计的放疗计划中PTV及正常肺组织照射剂量的差异,探讨位移模型在肺内孤立性肿瘤靶区构建和计划设计中的应用价值。方法入组2018年4月至2018年11月在山东省肿瘤医院接受放射治疗的孤立性周围型肺癌或肺转移瘤52例,平静呼吸状态下行3DCT和4DCT模拟定位。患者膈肌运动幅度、呼吸频率及潮气量的测量方法均与本研究第一部分相同。基于传统经验法、位移模型法和4DCT法分别进行靶区构建。传统经验法靶区构建是在传统3DCT图像上勾画GTVcon,根据肿瘤病理类型,在GTVcon的基础上腺癌外扩8mm,鳞癌外扩6mm、转移瘤外扩5mm亚临床病灶区构建CTVcon,在CTVcon的基础上,根据传统经验在左右和前后方向上外扩5mm安全边界、上叶和中叶肿瘤在头足方向上外扩10mm、下叶肿瘤头足方向外扩15mm的安全边界构建传统经验法计划靶区PTVcon。位移模型法靶区构建是利用位移模型计算的肺内孤立性肿瘤三维方向的位移作为GTV外扩肿瘤运动范围的依据,在GTV的基础上构建内运动大体肿瘤靶区(internal GTV,IGTV)IGTVmodel。4DCT法靶区构建是在4DCT技术重建的10个序列图像上分别勾画GTVo,GTV10......GTV90,将10个序列GTV融合成IGTV4D。在IGTVmodel和IGTV4D的基础上根据上述不同肿瘤病理类型分别外扩亚临床病灶区构建ITVmodel和ITV4D,根据我院经验在ITVmodel和ITV4D的基础上分别外扩系统误差和摆位误差(3mm)构建位移模型法计划靶区PTVmodel和4DCT法计划靶区PTV4D。分别基于PTVcon、PTVmodel和PTV4D设计放疗计划(PLANcon、PLANmodel和PLAN4D),处方剂量均为6000cGy,600cGy/次,共1 0次。PTVeon、PTVmodel分别与PTV4D进行匹配,匹配指数分别为MIcon和MImodel。不同方法构建的IGTV、PTV体积的比较及三种放疗计划中正常肺组织剂量学参数的比较均采用Wilcoxon符号秩和检验,匹配指数MIcon与MImodel的比较采用配对t检验。PLANcon、PLANmodel和PLAN4D靶区剂量学参数的比较采用FriedmanA检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果1.基于位移模型法与4DCT法构建的IGTV体积的比较。IGTVmodel的体积为29.65±16.73cm3,IGTV4D的体积为25.61±9.94cm3,两种方法构建的IGTV体积差异有统计学意义(P<0.001)。2.三种方法构建的PTV体积的比较。PTVeon的体积为59.07±21.45cm3,PTVmodel体积为51.33±18.22cm3,二者差异有统计学意义(P<0.001)。PTV4D的体积为43.44±17.55cm3,PTVcon与PTVmodel的体积均明显大于PTV4D(P<0.001)。3.匹配指数MIeon与MImodel的比较。PTVcon与PTV4D的匹配指数MIcon为0.62±0.10,PTVmodel与PTV4D的匹配指数MImodel为0.66±0.11,MIcon与MImodel差异有统计学意义(P=0.005)。4.三种放疗计划中正常肺组织剂量学参数的比较。PLANrnodel中全肺和患肺的平均肺剂量(mean lung dose,MLD)、V5Gy、V10Gy、V20Gy、V30Gy均低于PLANcon,差异有统计学意义(P<0.001)。PLANcon、PLANmodel中全肺和患肺MLD、V5Gy、V10Gy、V20Gy、V30Gy均高于PLAN4D,差异均有统计学意义。5.三种放疗计划中PTV剂量学参数的比较。PLANcon、PLANmodel和PLAN4D中 PTV 的 Dmean、D2%、D98%、适形度(conformity index,CI)和均匀度(homogeneity index,HI)均无统计学差异(PDmean=0.227,PD2%=0.375,PD98%=0.219,PCI=0.491,PHI=0.199)。结论位移模型法构建的计划靶区PTVmodel的体积小于传统经验法构建的PTVcon,而且PTVmodelPTV4D的匹配指数更高,PTVmodel比PTVcon减小了接受高剂量照射的正常肺组织的体积,有利于提升PTV的照射剂量。在保证靶区照射剂量的基础上,PLANmodel比PLANcon减少了正常肺组织的照射剂量,降低了放射性肺损伤。因此,位移模型法在肺内孤立性肿瘤靶区构建和计划设计中优于传统经验法,该模型在肺内孤立性肿瘤放射治疗中具有可行性。