【摘 要】
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癌症是21世纪世界各国人口死亡的主要原因。在癌症治疗中,基因治疗通过将外源基因引入到靶细胞或组织中,通过目的基因的表达恢复组织器官的正常功能,是癌症等基因相关疾病革命性的治疗选择。然而常见的病毒载体存在免疫反应和插入突变的潜在风险,阳离子脂质体等非病毒载体在血液中半衰期短、进入细胞后会被溶酶体降解导致转染效率低。本论文通过设计合成一系列具有长循环、能自发进行内涵体逃逸的PEG脂质分子,制备中性脂质
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癌症是21世纪世界各国人口死亡的主要原因。在癌症治疗中,基因治疗通过将外源基因引入到靶细胞或组织中,通过目的基因的表达恢复组织器官的正常功能,是癌症等基因相关疾病革命性的治疗选择。然而常见的病毒载体存在免疫反应和插入突变的潜在风险,阳离子脂质体等非病毒载体在血液中半衰期短、进入细胞后会被溶酶体降解导致转染效率低。本论文通过设计合成一系列具有长循环、能自发进行内涵体逃逸的PEG脂质分子,制备中性脂质体探究脂质结构与转染效率的关系,为中性脂质体作为非病毒基因载体在癌症基因治疗中的应用提供理论和实验依据。本论文合成了四种具有不同游离疏水端的不对称双疏水端型PEG脂质分子,分别为CH3-PEG2k-DOAP、C12H25-PEG2k-DOAP、C16H33-PEG2k-DOAP、C18H35-PEG2k-DOAP。以N-（2,3-二羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯和油酸为原料,通过酯化反应、脱保护反应得到中间体DOAP,通过酰胺化反应在聚乙二醇两端分别连接不同的疏水端,该路线后处理操作方便且产率高达90%,通过核磁氢谱和质谱表征中间体和脂质分子结构正确。通过对PEG脂质自组装性能研究、PEG脂质体包封性能研究、生物安全性能研究及体外转染性能研究,初步探究了PEG脂质结构与体外转染效率之间的关系。通过芘荧光探针法测得四种PEG脂质的临界胶束浓度,分别为1.61×10-4 mol/L,1.82×10-5 mol/L,1.91×10-4 mol/L,3.58×10-4 mol/L,比传统的表面活性剂如SDBS或SDS低了一至两个数量级,表现出优异的自组装性能;将PEG脂质与DOPC复配制备空白脂质体,四种PEG脂质体呈电中性,平均水合粒径约为100 nm,且随着游离疏水端碳链的增长,PEG空白脂质体的粒径逐渐增大;当空白PEG脂质体的浓度达到500 ug/m L时,He La细胞和COS-7细胞的存活率仍大于80%,细胞毒性远低于阳离子脂质体DOTAP。通过Ca2+和乙醇共同诱导PEG脂质体对p EGFP进行包封制备中性脂质复合物,当乙醇浓度为50%,Ca2+浓度为25 m M时,中性脂质复合物的包封率达到50%;在He La细胞中,PEG脂质复合物的转染效果随着PEG脂质分子所含游离疏水端碳链的增长而增强,其中PEG脂质复合物(C18H35-PEG2k-DOAP)的转染效率是常用阳离子脂质体DOTAP的1.5倍,是阳离子聚合物PEI1.8k的0.9倍。
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