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急性肺损伤（ALI）是由各种病因导致的，急性的呼吸功能不全或衰竭的一种临床危重病症，其发病机制不明，死亡率高达40%。大量研究表明，炎症因子在急性肺损伤的发生发展过程中起到了至关重要的作用，这些细胞因子主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6），IL-1β，IL- 12和IL-8。目前针对急性肺损伤的药物研发，大部分还处于实验阶段，并无特效药。越来越多的实验表明，在急性肺损伤发生发展的早期阶段给予有效治疗是非常重要的。因此，针对炎症因子过度表达开发小分子抑制剂为治疗急性肺损伤的药物开发提供了新的方向。 本课题组长期致力于天然产物查尔酮的结构改造研究，获得了很多具有良好抗炎活性的查尔酮衍生物，如L2H17等。查尔酮，也被称为α，β-不饱和酮，是形成各种天然产物的核心骨架，如黄酮醇，布洛芬，甘草查尔酮，黄原胶醇，黄腐酚。查尔酮家族已被证实具有多种生物学功能，包括免疫调节，抗炎，抗癌和抗糖尿病活性。黄腐酚（XAN）是一种来源自啤酒花中的查尔酮衍生物，显示了广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎等，但其水溶性差，生物利用度低，对其成药性造成严重影响。1-茚酮具有苯并环戊酮结构，是制备许多药物和天然产物的关键中间体。有研究表明，许多含有1-茚酮结构的化合物具有良好的生物活性。 基于XAN与1-茚酮之间的结构相似性，而引入羟基有助于改善化合物的药理学性质，我们首先设计合成了20个新的C-6位取代羟基的2-亚苄基-1-茚酮衍生物，体外活性筛选表明，大部分化合物具有良好的抑制活性，其中4d对脂多糖（LPS）诱导的TNF-α表达（％抑制= 83.73％）显示出最好的抑制活性，但对IL-6的抑制活性略低（％抑制= 69.28％）。为了改善对IL-6的抑制，我们进一步进行优化以修饰4d的A环设计合成了19个新的2-亚苄基-1-茚酮衍生物。活性化合物 8f 在体外表现出很好的抗炎活性，并且在小鼠模型中显示出显著的治疗效果，并进行初步构效关系（SAR）分析其结构与药理学活性之间的关系。 综上所述，本文设计合成了一系列39个2-亚苄基-1-茚酮结构衍生物，采用1H NMR、13C NMR、ESI-MS等方法对合成的化合物进行结构表征。初步体外活性筛选表示大部分化合物有效地抑制了脂多糖（LPS）诱导的IL-6和TNF-α的表达。最具有活性的化合物8f能够显著减少LPS诱导的肺部炎症，如总蛋白浓度降低，炎性细胞计数以及支气管肺泡灌洗液（BALF）中肺湿/干比（W / D）的降低。同时，化合物8f有效的抑制了LPS刺激后的几种炎症细胞因子的mRNA在体内外的表达。此外，8f的作用也阻断了LPS诱导的促炎性NF-κB/ MAPKs信号传导途径的激活。以上研究表明了2-亚苄基-1-茚酮衍生物用于开发治疗急性肺损伤（ALI）的新的抗炎药物的潜力。