维莫德吉由基因泰克(Genentech)和Curis公司联合开发,2012年1月30日,被FDA批准上市,用于治疗反复发作局部晚期基底细胞癌或者不适用手术或放射治疗的转移性基底细胞癌。这是有史以来第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物,对其合成工艺的研究具有重要意义。本文总结了共12条已报道合成路线,详细分析了每条路线的合成步骤、反应条件、后处理过程及成本、收率。维莫德吉合成的关键结构为2-苯基吡啶,已报道路线大多采用偶联反应制备。偶联反应需要在无水无氧条件,钯金属试剂催化下进行,这增加了操作难度、提高了生产成本。因此,我们拟采用其它方法构建2-苯基吡啶。查阅文献发现,以苯乙酮为原料成吡啶环的研究在近几年取得巨大进步。我们采用此方法设计一条全新路线,以2-氯-4-甲砜基苯甲酸和间氨基苯乙酮为起始原料,缩合反应成酰胺,然后构建吡啶环,氯代得终产物,并对该路线中各个关键参数(溶剂种类、温度、1,3-丙二胺用量、催化剂种类等)进行优化。由于中间体III在多数常用溶剂中溶解度均较差,优化后的溶剂为NMP。NMP为高沸点溶剂,后处理不易。此外,2-氯-4-甲砜基苯甲酸占据原料的主要成本,且成吡啶环为收率最低的一步。由于以上所述问题,对路线反应顺序进行调整。以间氨基苯乙酮为起始原料,首先成吡啶环,然后缩合、氯代得终产物,并对该路线中成环反应各关键参数(溶剂种类、1,3-丙二胺用量、铜催化剂用量等)进行优化,确定最佳工艺参数。在课题进行过程中,原研公司发表了新的路线。路线中2-苯基吡啶结构同为苯乙酮成吡啶环制备。不同的是采用的是乙酸和乙酸铵体系下,加入嘧啶氯盐成吡啶环,此反应收率高,后处理简单。我们借鉴其成吡啶环反应条件,对中间体III成吡啶环采用嘧啶氯盐的方法。然后对此步反应中关键参数(嘧啶氯盐当量、乙酸用量、温度)进行了优化,确定最佳工艺参数。此路线得到终产物的HPLC测定纯度大于99%,并对路线进行了初步的杂质分析。通过上述研究,我们设计完成两条全新维莫德吉的工艺路线。第一条路线关键步骤采用苯乙酮类与1,3-丙二胺成吡啶环反应,路线较为新颖,已申报专利。第二条路线和以报道的路线相比成本低、后处理简单,具备工业规模制备潜力,专利正在起草中。