γ-氨基丁酸多晶型与溶剂化物研究及其结晶工艺优化

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γ-氨基丁酸是哺乳动物神经系统中一种重要的抑制性神经递质,生理功能众多,在食药行业中应用广泛。目前,γ-氨基丁酸的国内生产工艺流程繁琐、耗能严重,制得的产品纯度低、质量差。因此,本文对现有的结晶生产工艺进行了优化,以提高过程收率、产品纯度和提升产品质量。本文还对γ-氨基丁酸的多晶型和溶剂化物行为进行了研究,为优势晶型的筛选制备及形态调控提供理论基础。首先,分别采用添加剂诱导法、混合悬浮法在纯水体系中制备得到了γ-氨基丁酸的一种新晶型和一种半水合物,并且应用偏光显微镜、P-XRD、TGA、DSC、固体拉曼等手段对γ-氨基丁酸的多晶型和溶剂化物进行了表征分析。采用缓慢蒸发法在纯水体系中培养得到了γ-氨基丁酸晶型Ⅰ的单晶,并应用S-XRD进行了单晶解析,确定其为单斜晶系,空间群为P21/c。采用在线拉曼监测和间隔取样测P-XRD的方式,对γ-氨基丁酸的晶型Ⅰ和半水合物之间的溶剂介导转晶过程进行了定性研究,确定了速率控制步骤是稳定晶型的成核与生长。其次,采用动态法之激光检测,测定了γ-氨基丁酸晶型Ⅰ在纯水、水+甲醇、水+乙醇体系中的溶解度,发现溶解度都和温度呈正相关关系,但随温度相对变化幅度不大;在两种混合溶剂中,溶解度还随甲醇(或乙醇)含量的增大而急剧地减小。采用多种热力学方程对溶解度数据进行了关联拟合,其中在纯水中Apelblat方程的拟合程度最好,在两种混合溶剂中都是CNIBS/R-K方程的拟合程度最好。通过“状态函数法”,将溶解过程假设为加热、熔化、冷却、混合等四个步骤,并计算了溶液的混合热力学,发现γ-氨基丁酸在三种体系中的混合过程均为自发进行、吸热、熵驱动。最后,研究了添加剂对γ-氨基丁酸的乙醇溶析结晶过程中油析现象的影响,限定了主要因素谷氨酸钠的浓度范围。建立了“减压蒸发+降温冷却+反溶剂溶析”的耦合结晶工艺,考察了出晶方式、蒸发过程、乙醇溶析过程、冷却过程以及后续的离心、洗涤等操作对γ-氨基丁酸结晶过程和产品的影响,优化了结晶工艺条件。经优化后的工艺,其一次结晶收率大于85%,产品纯度大于95%,基本不结块,色泽呈淡黄色或白色,主粒径在150μm200μm,粒度分布集中,松密度为0.35g/mL左右、振实密度为0.45g/m L左右,休止角为35°左右,流动性良好。以上研究内容尚未见诸国内外文献报道。
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