高通量筛选和组合化学技术的应用虽然没有提高药物发现的效率,却积累了大量的生物活性数据。随着开源药物设计运动的兴起,药物化学家可以免费获得的活性数据越来越多。如何有效地利用这些数据指导药物开发,是药物化学家面临的一个重要问题。考虑到配基生物活性构象空间的有限性,本文提出了一种基于PDB(Protein Data Bank)配体形状相似性向量的分子描述符——三维生物相关谱(Three-Dimensional Biologically Relevant Spectrum,BRS-3D),并将其应用于定量构效关系分析和基于配体的虚拟筛选研究。本论文包括以下五个部分的内容:1)构建了三维生物相关代表化合物数据库(3D Biologically-relevant Representative Compound Database,BRCD-3D)。首先,以sc-PDB数据库中9878个配体作为候选分子,计算两两分子之间三维结构相似性;其次,利用得到的配体分子相似性矩阵进行聚类,获得了300个结构多样的分子,作为生物活性构象空间的多样性子集,称之为BRCD-3D。2)实现了BRS-3D的自动计算并探讨了不同参数对其计算结果的影响。以BRCD-3D中的300个分子作为模板,利用三维分子叠合方法,将目标分子依次叠合到模板分子上,得到300维的形状相似性打分向量,即为目标分子的BRS-3D。通过对比不同参数计算的BRS-3D,研究发现:利用三维分子叠合打分方法计算BRS-3D要优于分子对接打分方法,且目标分子合理的初始三维构象有利于得到稳定的计算结果,此外,BRS-3D的计算不受电荷类型和计算平台的影响。3)利用支持向量机(Support vector machine,SVM)方法,以BRS-3D作为特征变量,构建了42组不同GPCR类靶标活性和非活性分子的预测模型,对BRS-3D在构效关系研究中的有效性进行了验证。结果表明,基于BRS-3D的SVM判别模型可以很好的区分GPCR类靶标的活性和非活性分子。特征选择的研究结果表明,使用BRS-3D中全部300维的特征构建的模型预测能力最好,但对于少数模型,仅使用BRS-3D中30%的特征也可得到最优的预测效果,特征选择有效降低了模型的复杂度以及过拟合风险。对比基于BRS-3D的模型和基于现有二维或三维描述符的模型,结果表明,BRS-3D模型的预测能力要显著优于MOE三维描述符,在一部分数据集中,BRS-3D的表现甚至要优于Dragon二维描述符。4)选取DUD(Directory of Useful Decoys)中13组标准数据集,建立了基于BRS-3D的相似性搜索流程,对BRS-3D方法在虚拟筛选中的效率进行了验证。对比不同相似性度量指标对不同结构类型化合物早期识别能力以及对数据集整体预测能力的影响,结果显示,Cosine系数是提问分子和数据集分子间BRS-3D相似的最佳度量指标,这一结果同时表明BRS-3D方法可以有效的富集到结构差异较大的活性分子,具有一定的骨架跃迁能力;对比基于BRS-3D方法和FieldScreen、DOCK、LigMatch、2D fingerprint方法在上述13组数据集中虚拟筛选的表现,结果表明BRS-3D在五种方法中的表现居中,优于FieldScreen和DOCK方法,但次于LigMatch和2D fingerprint方法。5)利用基于BRS-3D的预测模型,对组蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylase 1,HDAC1)抑制剂进行了虚拟筛选,并对筛选得到的化合物进行了活性测试。本文通过整合HDAC1抑制剂理化性质Bayesian判别模型、基于BRS-3D的活性和非活性SVM判别模型、基于BRS-3D的高活性和低活性SVM判别模型、基于BRS-3D的k最近邻活性拟合模型以及基于HDAC1上市药物SAHA的3D药效团模型,构建了两个不同的筛选流程,并从Specs、Enamine和ChemDiv三个商业化合物库的类药性或类先导性分子中筛选得到了144个苗头化合物,活性测试结果表明,有两个化合物的IC50值达到μM级别,分别为43.99μM和30.07μM。综上,本文提出了一种新的分子三维结构描述符——BRS-3D,实现了BRS-3D的自动化计算,探索了BRS-3D计算过程中的各种参数,并验证了BRS-3D方法在定量构效关系分析和基于配体的虚拟筛选中应用的有效性,为利用和整合高通量筛选和组合化学产生的大量活性数据提供了一种有效的解决方法。