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研究目的:甲磺酸莫非赛定(GLS4JHS)是一种以干扰乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)核心颗粒组装为作用机制的二氢嘧啶类抗病毒新药,其结构和作用机制与Bay41-4109类似,但甲磺酸莫非赛定半衰期很短而影响其疗效,利托那韦(Ritonavir,RTV)可以抑制其代谢所需的肝药酶,提高其在人体的暴露量,从而降低给药剂量与使用频率,提高抗病毒效果。本文是通过一项随机、双盲、平行、恩替卡韦阳性对照的试验来探索和评价甲磺酸莫非赛定/利托那韦在慢性乙肝(Chronic hepatitis B,CHB)患者中的安全性和抗病毒活性试验,为开发新的抗乙肝病毒药物奠定基础。方法:24例年龄为18-65周岁,e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者为受试者,按照1:1:1随机分为三组。第一组接受甲磺酸莫非赛定(120mg)联合利托那韦(100mg),第二组接受甲磺酸莫非赛定(240mg)联合利托那韦(100 mg),第三组接受恩替卡韦0.5 mg治疗,均每天一次,共连续给药28天,随访12天。监测患者不良事件、生命体征、生化指标、HBV DNA、HBs Ag、HBe Ag等来判断安全性及有效性。结果:本项研究共入组24例HBe Ag阳性的慢性乙型肝炎患者,19例完成试验,各组受试者基线值差异无统计学意义。试验过程中常见的不良有转氨酶升高、恶心、贫血、白细胞减少、INR延长、乏力等,大多可耐受,个别受试者因转氨酶升高退出试验,无药物相关的生命体征、心电图的异常。治疗28天后HBV DNA明显下降,甲磺酸莫非赛定(240mg)组,甲磺酸莫非赛定(120mg)组,恩替卡韦(0.5mg)平均下降值为2.13、1.42、3.5 log10 IU/m L,与基线差异有统计学意义(p<0.05),但莫非赛定组停药后出现反弹;治疗过程中HBs Ag、HBe Ag滴度下降。结论:甲磺酸莫非赛定联合利托那韦在慢性乙肝患者中的安全性尚可,治疗过程中个别受试者转氨酶升高,需要进一步长期研究。甲磺酸莫非赛定联合利托那韦抗病毒效果佳,用药后HBV DNA呈剂量依赖性下降;HBs Ag、HBe Ag滴度降低,提示其血清学转化的潜能。应该进行长期给药试验以进一步评估其长期抗病毒效果,HBs Ag及HBe Ag血清转化率,病毒阴转后停药是否出现病毒反弹以及与干扰素或核苷类似物联合用药效果评估,进而明确影响病毒的复制详细机制,并最终治愈慢性乙型肝炎感染。