高血压是最常见的慢性病,也是心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)最主要的危险因素,其冠心病、心力衰竭、脑卒中及慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)等主要并发症,不但致残、致死率高,且严重消耗医疗和社会资源,给家庭和社会都造成沉重负担。随着社会和经济发展,高血压发病率逐年增加,已成为我国21世纪的重要公共卫生问题。国内外的大量临床研究均证实,高血压是可以预防和控制的慢性病。通过对高血压的预防和控制,可明显减少CVD及CKD等并发症,有效降低疾病负担。然而,我国高血压总体知晓率、治疗率和控制率仍很低。因此,必须强调高血压一级预防的重要性。近年来研究发现,血压与心脑血管事件的发生危险呈连续相关,在高血压和理想血压间的过渡状态-高血压前期[收缩压(Systolic blood pressure, SBP)120-139mmHg (1mmHg=0.133kPa)和／或舒张压(Diastolic blood pressure, DBP)80-89mmHg],不但更容易进展为临床高血压状态,且其发生率高达30～50%,伴随着更多的心血管危险因素聚集,这些因素的聚集更容易导致心脑血管疾病的发生发展。因此,对高血压前期的合理干预能够有效的降低高血压及心脑肾血管疾病的负担。然而,目前对于高血压前期的定义尚存在诸多争议,如高血压前期的定义可能会引起民众的恐慌和医疗资源的浪费；高血压前期的血压范围过宽,在其血压范围内,不同血压值发生靶器官损害的风险并不一致(高血压前期不同血压亚组间的“异质性”)；在前瞻性队列研究中,校正其他心血管危险因素影响后,高血压前期与靶器官损害的相关性并不一致。鉴于此,我们拟通过对本区域内社区人群的高血压前期流行情况和合并危险因素进行回顾性分析,探索本地区高血压前期的发生率以及高血压前期不同血压亚组间合并的心血管危险因素的差异。并进一步对既往前瞻性队列研究进行系统评价和meta分析,探讨在校正多种合并危险因素之后,高血压前期及其不同血压亚组间与心脑肾血管风险的相关性。本研究共分六个部分：第一章广东省顺德地区高血压前期的流行情况及其危险因素调查由于气候和饮食因素等的影响,我国人群高血压发生率呈现明显地域差异,北方明显高于南方。这种地域差异对高血压前期发生率的影响可能也一样存在。然而广东省区域内关于高血压前期发生率的资料较缺乏。另外,在我国人群中,合并心血管危险因素在高血压前期范围内不同血压亚组间是否存在差异也尚不明确。我们在本章中通过回顾性分析广东省顺德区域以社区为基础的健康体检人群的资料,探索本地区高血压前期的发生率以及高血压前期不同血压亚组间合并的心血管危险因素的差异。材料与方法：本部分研究纳入在顺德第一人民医院健康管理中心完成的以社区为基础的健康体检人群为研究对象,按照血压水平分为高血压组(SBP≥140mmHg和/或DBP≥90mmHg,或既往诊断为高血压现正在服用抗高血压药物者)；高血压前期组(SBP120～139mmHg和/或DBP80～89mmHg)和理想血压组(SBP<120mmHg和DBP<80mmHg),回顾性分析分析高血压前期的流行情况及影响因素,并进一步将高血压前期分为高血压前期低值亚组(SBP120～129mmHg和/或DBP80～84mmHg)和高值亚组(SBP130～139mmHg和/或DBP85～89mmHg),探索高血压前期不同血压范围亚组间合并心血管危险因素差异。结果：1、本分析共纳入5362例研究对象,排除其中资料缺失不全者共651例,对4711例(男性2674例,女性2037例)各项检查指标完整者资料进行分析。其中理想血压组1842例(39.1%),高血压前期组1819例(38.6%),高血压组1050例(22.3%)。在男性中,高血压前期的发生率为43.5%,女性高血压前期发生率为32.2%,两组差异具有显著统计学意义(P<0.001)；2、高血压前期人群中平均年龄、男性、超重、空腹血糖受损(Impaired fasting glucose, IFG)、血脂异常、高尿酸血症比例,空腹血糖(Fasting blood glucose, FPG)、总胆固醇(Total cholesterol, TC)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、体质量指数(Body mass index, BMI)和血清尿酸(Uric acid, UA)平均值均显著高于理想血压组(P均<0.05)；3、高血压前期低值亚组人群男性、超重和IFG比例,BMI和空腹血糖平均值均高于理想血压组(P均<0.05),但其他心血管危险因素无明显差异(P均>0.05)。高血压前期高值亚组人群男性、超重、肥胖、血脂异常、糖尿病、IFG、高尿酸血症比例,平均年龄、BMI、TC、低密度脂蛋白胆固醇、TG、FPG和UA水平也均高于理想血压组(P均<0.05)。与高血压前期低值亚组相比,高值亚组人群超重、血脂异常和IFG比例显著增加(P均<0.05)；4、多元逻辑回归分析提示超重[比值比(Odds ratio, OR)=2.89,95%置信区间(Confidence interval, CI)=1.56～5.35, P<0.001]、男性(OR=2.15,95%CI=1.37～3.37, P<0.001)和高尿酸血症(OR=1.69,95%CI=1.18～2.64,P=-0.02)是高血压前期的独立危险因素。结论：1、在广东省顺德地区35岁以上的社区体检人群中,高血压前期发生率高达38.6%。高血压前期人群中伴随着超重、血糖、血脂和尿酸代谢异常等心血管危险因素的显著增加。2、在高血压前期不同血压亚组中,心血管危险因素存在一定差异,高血压前期高值亚组人群伴随心血管危险因素高于低值亚组。第二章高血压前期人群全因死亡和心血管死亡风险的meta分析我们在第一章中已经证明,高血压前期人群合并存在多种心血管危险因素,且在高血压前期不同血压亚组中,合并存在的心血管危险因素也有一定差异。然而,在诸多前瞻性队列研究中,校正合并的心血管危险因素后,高血压前期与全因死亡和心血管死亡相关性的结果并不一致。在本章中,我们将对前瞻性队列研究进行系统、全面的meta分析,旨在评价高血压前期与全因死亡和心血管死亡的相关性。材料与方法：两名研究者通过在线检索PubMed、Embase和Cochrane图书馆等数据库及手工检索会议论文和相关论文的参考文献,纳入报告了与理想血压相比,校正多种其他危险因素后,高血压前期与全因死亡或心血管死亡的相对风险(Relative risks, RRs)和95%置信区间(Confidence intervals,CIs)的前瞻性队列研究。提取研究数据后计算高血压前期与一级终点事件(全因死亡和心血管死亡)及二级终点事件(冠心病死亡和卒中死亡)的相对风险值。并根据血压水平、参与者年龄、性别、种族、随访时间、入选人群样本量、是否排除基线CVD、是否充分校正其他危险因素和研究质量等特征对一级终点进行亚组分析。结果：1、最终纳入20项前瞻性队列研究,共1129098名参与者进行meta分析。与理想血压相比,在校正多重危险因素后,高血压前期并不增加全因死亡的相对风险(RR=1.03,95%CI=0.97-1.10, P=0.35);但显著增加心血管死亡相对风险(RR=1.28,95%CI=1.16-1.40, P<0.001)、冠心病死亡相对风险(RR=1.12,95%CI=1.02-1.23, P=0.02)和卒中死亡相对风险(RR=1.41,95%CI=1.28～1.56, P<0.001),且冠心病死亡相对风险和卒中死亡相对风险之间具有显著差异(P<0.001)。2、在亚组分析中,高血压前期高值亚组显著增加心血管死亡相对风险(RR=1.28,95%CI=1.16～1.41, P<0.0001),但低值亚组并不增加心血管死亡相对风险(RR=1.08,95%CI=0.98～1.18, P=012);即使在高血压前期高值亚组中,全因死亡相对风险仍无显著增加(RR=1.03,95%CI=0.95～1.12, P=0.48)。结论：与理想血压相比,在校正多种心血管危险因素后,高血压前期仍显著增加心血管死亡风险,其中卒中死亡风险明显高于冠心病死亡。这种风险的增加主要由于高血压前期高值亚组所致。然而,高血压前期并不增加全因死亡风险。第三章高血压前期与心血管疾病发生率的meta分析我们在第二章中已经证明,高血压前期显著增加心血管死亡,但这种风险的增加主要由于高血压前期高值亚组所致,而低值亚组并不增加心血管死亡相对风险。然而,我们在第一章中也发现,即使在高血压前期低值亚组,也伴随着BMI和血糖代谢异常等心血管危险因素的增加。这些危险因素的聚集可能会导致CVD发生风险的增加。但在既往前瞻性研究中,校正合并的心血管危险因素后,高血压前期及其不同亚组间与CVD发生风险相关性的结果并不一致。因此,本部分研究旨在通过对前瞻性队列研究的meta分析,以评价高血压前期及其不同亚组间与CVD发病率之间的相关性。材料与方法：检索平台同第二章,纳入报告了与理想血压相比,校正多种其他危险因素后,高血压前期人群复合CVD、冠心病和卒中发生率RRs和95%CIs的前瞻性队列研究。提取研究数据后计算高血压前期与一级终点事件(复合CVD发生率)及二级终点事件(冠心病和卒中发生率)的相对风险值。对一级终点进行亚组分析方法同第二章。结果：1、最终纳入20项前瞻性队列研究,共499308名参与者进行meta分析。与理想血压相比,在校正多重危险因素后,高血压前期增加58%的复合CVD相对风险(RR=1.58,95%CI=1.45-1.73, P<0.001),50%的冠心病发病相对风险(RR=1.50,95%CI=1.30-1.74, P<0.001)和74%的卒中发病相对风险(RR=1.74;95%CI=1.60-1.89, P<0.001)。冠心病和卒中发病风险之间差异有统计学差异趋势(P=0.09)。2、在亚组分析中,高血压前期低值亚组即开始增加复合CVD的发生风险(RR=1.47,95%CI=1.34-1.61, P<0.001),且该风险在高血压前期高值亚组人群中进一步增加(RR=1.85,95%CI=1.62-2.12, P<0.001),两亚组间差异有显著统计学意义(P=0.005)。在其余亚组分析中并未发现亚组间存在显著性差异(P均>0.05)。结论：在校正多种心血管危险因素后,高血压前期仍显著增加CVD发生风险,其中卒中发生风险有高于冠心病发生风险趋势。这种风险在高血压前期低值亚组中即开始出现,在高血压前期高值亚组中则进一步增加。第四章高血压前期与卒中相关性meta分析我们在第三章中已经证明,从高血压前期低值亚组开始,复合CVD发生风险即已开始增加。在CVD中,卒中与血压异常的关系最为明显。在第二章中,我们也发现了高血压前期对卒中死亡的相对风险显著高于冠心病死亡风险。但前面章节我们尚未分析高血压前期不同血压亚组、种族、性别等因素对卒中的影响差异。因此,本部分研究旨在对高血压前期,以及高血压前期不同亚组与卒中风险的相关性(包括卒中发生率和死亡率)进行更为深入的探讨。材料与方法：检索平台同第二章,纳入报告了与理想血压相比,校正多种其他危险因素后,高血压前期人群卒中风险(包括卒中发生率和卒中死亡率)RRs和95%CIs的前瞻性队列研究。提取研究数据后计算高血压前期人群的卒中相对风险值。并根据血压水平、卒中结局、卒中类型、参与者年龄、性别、种族、随访时间、入选人群样本量、是否排除基线CVD、是否充分校正其他危险因素和研究质量等特征进行亚组分析。结果：1、最终纳入19项前瞻性队列研究,共762393名参与者进行meta分析。与理想血压相比,在校正多重危险因素后,高血压前期显著增加卒中相对风险(RR=1.70,95%CI=1.61～1.80,P<0.001)；2、在亚组分析中,高血压前期低值亚组即增加卒中的相对风险(RR=1.44,95%CI=1.27-1.63,P<0.001),且该风险在高血压前期高值亚组人群中进一步增加(RR=1.95,95%CI=1.73-2.21, P<0.001),两亚组间差异有显著统计学意义(P<0.001)。在其余亚组分析中则未发现亚组间存在显著性差异(P均>0.05)。结论：在校正多种心血管危险因素后,入选时存在高血压前期的人群未来卒中相对风险显著高于理想血压者。在不同年龄段、随访时间、卒中结局、卒中类型、种族和研究特征等亚组分析中均呈现出一致的结论。卒中风险在高血压前期低值亚组中即开始出现,在高血压前期高值亚组中则进一步增加。第五章高血压前期与冠心病相关性meta分析在第三章、第四章中分别证实了高血压前期是复合CVD和卒中的独立危险因素。然而,血压异常对冠状动脉和脑动脉的影响不尽相同。由于冠脉灌注和血压(尤其是舒张压)密切相关,因此过低的血压反而可能会导致冠心病的发生增加(J型曲线现象),但目前研究结果并不一致。在前面章节中,虽然我们已经分别报告了高血压前期对冠心病死亡率和发生率的影响,但尚未对高血压前期不同亚组间冠心病的风险差异进行分析。另外,亚洲人群和欧美人群间冠心病的发生风险并不一致。高血压前期对冠心病的影响是否存在种族差异也尚未探索。因此,本部分研究旨在对高血压前期,以及高血压前期不同亚组与冠心病风险的相关性(包括冠心病发生率和死亡率)进行更深入的探讨。材料与方法：检索平台同第二章,纳入报告了与理想血压相比,校正多种其他危险因素后,高血压前期人群冠心病风险(包括冠心病发生率和冠心病死亡率)RRs和95%CIs的前瞻性队列研究。提取研究数据后计算高血压前期人群的冠心病相对风险值。并根据血压水平、冠心病结局、参与者年龄、性别、种族、随访时间、入选人群样本量、是否排除基线CVD、是否充分校正其他危险因素和研究质量等特征进行亚组分析。结果：1、最终纳入17项前瞻性队列研究,共591664名参与者进行meta分析。与理想血压相比,在校正多重危险因素后,高血压前期显著增加冠心病相对风险(RR=1.43,95%CI=1.26-1.63,P<0.001)。2、在亚组分析中,高血压前期低值亚组和高值亚组均显著增加冠心病的相对风险(低值亚组：RR=1.27,95%CI=1.07-1.50, P=0.007;高值亚组：RR=1.58,95%CI=1.24-2.02,P<0.001).然而,两亚组间差异无显著统计学差异(P=0.15)。欧美人群中高血压前期者冠心病风险高于亚洲人群(欧美人群：RR=1.71,95%CI=1.54-1.89, P<0.001;亚洲人群：RR=1.23,95%CI.13-1.33, P<0.001;亚组间比较：P<0.001)。结论：在校正多种心血管危险因素后,冠心病风险在高血压前期低值亚组中即开始出现,在高血压前期高值亚组中有进一步增高趋势,但两组间差异无显著统计学意义。在高血压前期人群中,欧美人群发生冠心病风险高于亚洲人群。第六章高血压前期与终末期肾脏疾病相关性meta分析在前面研究中,我们发现高血压前期是复合CVD、冠心病和卒中的独立危险因素。肾脏是高血压病器官损害的重要靶器官之一,但高血压前期是否会导致肾脏损害则尚无定论。诸多横断面调查显示,高血压前期与CKD密切相关,但由于慢性肾脏损害本身即可导致血压升高。因此在横断面研究中,难以证明高血压前期是肾脏损害发生的危险因素。而在前瞻性队列研究中,由于样本量、随访时间等因素的影响,导致研究间的结果存在不一致。另外,由于高血压前期常伴随着CVD其他多种危险因素,这些合并因素的存在也影响了高血压前期与慢性肾脏损害相关性分析。因此,本部分研究中我们对高血压前期和终末期肾脏疾病(End-stage renal disease, ESRD)的相关性研究进行了系统评价和meta分析。材料与方法：检索平台同第二章,纳入报告了与理想血压相比,校正其他多种危险因素后,高血压前期人群ESRD风险RRs和95%CIs的前瞻性队列研究。提取研究数据后计算高血压前期人群ESRD相对风险值。并根据血压水平、参与者年龄、性别、种族、随访时间、入选人群样本量、是否排除基线CKD、是否充分校正其他危险因素和研究质量等特征进行亚组分析。结果：1、最终纳入6项前瞻性队列研究,共1003793名参与者进行meta分析。与理想血压相比,在校正多重危险因素后,高血压前期显著增加ESRD相对风险(RR=1.59,95%CI=1.39-1.91, P<0.001)。2、在亚组分析中,在高血压前期低值亚组人群中,ESRD的发生风险增加44%(RR=1.44,95%CI=1.19-1.74, P<0.001),而高血压前期高值亚组人群中,其风险则进一步明显升高(RR=2.02,95%CI=1.70～2.40,P<0.001),两组差异具有显著统计学意义(P=0.01)。在其他亚组分析均显示与理想血压相比,高血压前期可显著预测更高的ESRD风险(P均<0.001)。结论：在校正多种心血管危险因素后,高血压前期仍显著增加ESRD发生风险。高血压前期高值亚组人群ESRD风险显著高于高血压前期低值亚组人群。全文总结高血压前期是威胁全球健康的重要公共卫生问题。不但发生率高达30%以上,且高血压前期人群伴随着更多的心血管危险因素。在高血压前期不同血压亚组中,心血管危险因素存在一定差异,高血压前期高值亚组人群伴随心血管危险因素高于低值亚组。在校正多种心血管危险因素的影响之后,高血压前期仍是心血管疾病和终末期肾脏疾病的独立危险因素。这些研究结果首先肯定了高血压前期定义的重要性,同时也发现了高血压前期不同血压亚组间靶器官存在“异质性”。对于高血压前期人群,应及时筛选合并的危险因素和亚临床病变,采取适当干预措施,避免发展到靶器官损害。将来需进一步筛选高血压前期中的高危人群(尤其是高血压前期高值亚组人群)进行药物干预试验。