目的动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是以脂代谢紊乱为主的慢性炎症性疾病，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是其重要的独立危险因子之一，ApoE^-/-鼠是研究AS的重要动物模型。脂代谢和炎症反应的交叉靶基因脂肪酸结合蛋白4（Fatty acid bindingprotein4， FABP4）已被证实与AS密切相关。观察高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）对ApoE^-/-鼠AS形成的影响，进一步探讨与脂代谢和炎症反应的交叉靶基因有关FABP4基因mRNA和蛋白表达的改变，以及Hcy与FABP4基因DNA甲基化在引起ApoE^-/-鼠AS形成过程中的作用，明确Hcy在ApoE^-/-鼠AS形成中对FABP4表达及其DNA甲基化调控的影响，寻找Hcy引起AS形成的关键靶点，为预防和治疗HHcy引起的AS提供理论依据，也为检验医学的发展提供一个崭新的视角。方法健康5周龄雄鼠（SPF级C57BL/6J）12只作为对照组，饲以普通饮食。另选5周龄雄性纯合子ApoE^-/-鼠（SPF级近交系C57BL/6J）36只，随机平均分为高脂血症组、HHcy组、干预组。喂养14周后,取血测定血清Hcy及血脂水平，取主动脉进行石蜡包埋并切片，HE染色后检测主动脉斑块面积及内中膜厚度。采用荧光定量PCR（RT-PCR）和免疫荧光组织化学染色检测FABP4mRNA和蛋白的表达；常规提取DNA，采用巢式降落式甲基化特异性PCR（ntMS-PCR）检测FABP4基因DNA甲基化改变，高效液相色谱法检测SAM、SAH的含量，RT-PCR检测DNMT1mRNA表达。结果HHcy组血清同型半胱氨酸（Hcy）水平明显高于对照组与干预组（P<0.01）,与对照组比较，其血脂LDL、TG、CHOL分别升高约2.2、7.6、7.2倍，HDL下降约63%（P<0.01）。HE染色可见三组ApoE^-/-鼠均有AS斑块形成，HHcy组主动脉斑块面积6.21×105μm2明显大于高脂血症组3.99×105μm2与干预组4.41×105μm2（P<0.05）。AS斑块面积与其血清Hcy水平呈正相关（r=0.4898，P<0.001）。荧光RT-PCR结果显示，与对照组相比，高脂血症组、HHcy组和干预组FABP4的表达分别升高了2.02、5.74、3.23倍，差异有统计学意义（P<0.01）。干预组与HHcy组相比，FABP4表达下降44%，差异有统计学意义（P<0.01）。免疫荧光组织化学染色检测结果提示Hcy对FABP4蛋白表达与mRNA表达的影响是一致的。ntMS-PCR法检测FABP4基因启动子区DNA甲基化表明，与对照组相比，高脂血症组、HHcy组、和干预组的FABP4基因启动子区DNA甲基化程度分别降低23％，44％和19％，差异有统计学意义（P<0.05）。干预组可以与HHcy组相比，FABP4基因启动子区DNA甲基化程度增加1.43倍，差异有统计学意义（P<0.01）。高性能液相色谱（HPLC）法结果显示，与对照组相比，高脂血症组、HHcy组的SAM浓度分别增加了2.02倍、2.96倍，其SAH浓度分别增加了1.27倍、1.69倍，SAM/SAH分别增高1.59倍、1.73倍，差异有统计学意义（P<0.01）。干预组的SAM、SAH浓度及SAM/SAH与HHcy组相比较分别降低了55%、38%和26%，差异有统计学意义（P<0.01）。荧光RT-RCR检测DNMT1mRNA表达结果显示，与对照组相比，高脂血症组、HHcy组DNMT1的表达分别降低了24%、56%，差异有统计学意义（P<0.05）。干预组与HHcy组相比，DNMT1表达升高2.1倍（P<0.01）。结论1. HHcy导致ApoE^-/-鼠AS病变形成，且病变程度依赖血清Hcy水平。2. HHcy可诱导ApoE^-/-鼠主动脉FABP4高表达，加速巨噬细胞吞噬胆固醇酯形成泡沫细胞，促进AS的形成。3. HHcy致ApoE^-/-鼠主动脉FABP4启动子区去甲基化，调控脂代谢和炎症反应交叉靶基因FABP4mRNA和蛋白高表达，可能是HHcy促进AS形成的机制之一。4.叶酸和VB12的干预可拮抗部分Hcy的影响，缓解AS的形成。