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甲状旁腺激素（1-34）作为一种治疗骨质疏松的药物，其主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降，但仍然存在半衰期短、易变性和合成困难等问题。本文基于PTH(1-34)与靶蛋白的复合物晶体结构，设计、合成了一系列PTH(1-34)衍生物，并从细胞活性实验、多肽二级结构和血浆稳定性等方面对其进行了评价，最终筛选出一批具有进一步研究价值的多肽。 首先，由于PTH（1-34）的活性位点与靶蛋白结合处存在比较大的“空腔”，本文尝试用侧链基团较大的苯丙氨酸来替换L24、L28位点和萘丙氨酸来替换W23位点。从细胞活性实验数据发现有些多肽在氨基酸替换后活性有一定程度的提高，而使用非天然氨基酸替换后稳定性均有所提升。 由上述实验我们发现在一个侧面进行多个大残基氨基酸替换的多肽的螺旋度都有所降低，而多肽的亲和力与稳定性与螺旋度的降低直接相关。因此，我们选取半胱氨酸来替换(i/i+4, i/i+7)非活性位点氨基酸，使用外来的合适长度小分子化合物连接两个巯基，形成环状化合物来“锁住”多肽，使其具有良好的二级结构。通过测试后发现，在螺旋度、活性和稳定性方面，短的小分子(i/i+4)连接后相对原序列都不太理想，而使用长的小分子（i/i+7）连接效果较好。 最后，我们根据已知晶体结构对PTH(1-34)的关键活性位进行讨论，得出可以尝试去除（1-14）来减少合成的成本和难度，同时加上上述的上述的修饰手段来提高活性、稳定二级结构，由此合成了第三批多肽，并对其进行各个方面的评价。结果也证明了上述修饰手段的有效性。