青光眼相关基因药物关联分析

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青光眼是全球不可逆失明的主要原因。青光眼的分子病因复杂且不清楚。目前,可用于青光眼的药物较少,主要是降眼压的药物,包括前列腺素受体激动剂:拉坦前列素(Latanoprost),碳酸酐酶抑制剂:甲唑胺(Methazolamide),α-肾上腺素受体激动剂:酒石酸溴莫尼定(Brimonidine tartrate),β-肾上腺素能受体拮抗剂:马来酸替莫洛尔(Timolol maleate)。其它靶点的药物和新的降眼压药物都亟待开发。针对上述问题,本文第一部分通过数据分析筛选出与青光眼关联性较强的药物和化合物,基于包括遗传因素和差异表达(differentical expressed,DE)基因在内的青光眼基因,对青光眼候选药物/化合物进行系统的分析。共有来自遗传数据库的401个基因和来自DE基因分析的1656个基因被包括在进一步分析中。基因通路分析显示,在青光眼遗传因素方面,显著富集了54条通路(FDR<0.05),显着丰富了96条DE基因途径(FDR<0.05)。在DE基因方面,显着丰富了96条基因通路(FDR<0.05)。另外,在Phe WAS数据库中搜索青光眼基因相关的疾病返回了1289种疾病,搜索青光眼DE基因相关的疾病中搜索了1356种疾病。结果显示,心血管疾病,神经退行性疾病,癌症和眼科疾病与青光眼基因高度相关。对DGIdb,KEGG和CLUE数据库的搜索显示了针对青光眼基因的一组药物/化合物。随后对四川省人民医院治疗的136,128例患者的电子病历(EMR)进行了候选药物使用和青光眼病情的分析,发现有9种候选药物,包括阿糖胞苷(Cytarabine)、咖啡因(Caffeine)、双嘧达莫(Dipyridamole)、紫杉醇(Paclitaxel)、达沙替尼(Dasatinib)、塞来昔布(Celecoxib)、茶碱(Theophylline)、阿司匹林(Aspirin)尼卡地平(Nicardipine)。在这些药物中,接受尼卡地平治疗的患者青光眼的发生率最低。最后,结合药物数据库中的信息,重点介绍了40种最可能用于青光眼治疗的候选药物。第二部分,对筛选到的关联性较强的药物塞来昔布、多奈哌齐、阿司匹林进行体内体外实验。主要内容为:——使用细胞凋亡、细胞增殖等手段验证不同药物浓度对人小梁网细胞的影响。结果发现选取C57小鼠连续给药后发现塞来昔布有降低眼压的效果,随后对塞来昔布开展体外实验,发现塞来昔布的细胞毒性较小。根据这些发现,我们得出结论,青光眼的分子机制很复杂,可能是全身性疾病的反映。通过一套针对青光眼基因的即用候选药物,可以开发用于青光眼临床治疗药物。我们的结果对青光眼基因,与其他系统性疾病的相互作用以及候选药物/化合物提供了系统的解释。
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