【摘 要】
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背景与目的:肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率逐年上升。尽管在过去几十年中已经开发出各种治疗方法,但是晚期肝细胞癌患者的预后仍然很差。近期,肿瘤免疫疗法为抑制肿瘤进展、复发和转移开辟了新的路径,免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂已被广泛地应用于临床。而T细胞免疫球蛋白及粘蛋白分子3（Tim-3）是一
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背景与目的:肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率逐年上升。尽管在过去几十年中已经开发出各种治疗方法,但是晚期肝细胞癌患者的预后仍然很差。近期,肿瘤免疫疗法为抑制肿瘤进展、复发和转移开辟了新的路径,免疫检查点抑制剂CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂已被广泛地应用于临床。而T细胞免疫球蛋白及粘蛋白分子3（Tim-3）是一种新发现的免疫检查点分子,研究表明在肝细胞癌的发展中起着重要作用,但具体促进肝细胞癌复发、转移的机制尚不清楚,本研究以检测环状RNA（Circular RNA,circRNA）为切入点,构建circRNA与靶基因分子调控网络,通过阐明circRNA与Tim-3表达的关系以及二者与肝细胞癌进展的关系,为Tim-3靶向癌症免疫治疗提供了新思路。方法:1.Trizol法提取55例肝细胞癌组织及匹配的癌旁组织中总RNA。2.利用提取的RNA进行逆转录反应,与线性Tim-3 mRNA不同,环状RNA hsa＿circ＿0048677不能用oligo（dT）引物进行逆转录。3.对55对肝细胞癌组织及匹配的癌旁组织进行实时荧光定量聚合酶链式反应（Quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR）分别检测hsa＿circ＿0048677及Tim-3 mRNA的相对表达量。4.比较hsa＿circ＿0048677、Tim-3 mRNA在肝细胞癌标本中的表达量与临床病理因素的关系。结果:1.hsa＿circ＿0048677、Tim-3 mRNA在肝细胞癌组织中的表达显著低于匹配的癌旁组织（P＜0.05）。2.在临床病理因素方面,单因素分析结果显示在肝细胞癌组织中hsa＿circ＿0048677的表达与年龄分组（＜65 vs≥65岁）、有无脉管瘤栓、有无淋巴结转移、中国肝癌分期（China liver cancer staging,CNLC）、巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC）有关（P＜0.05）,多因素分析结果表明,有无门脉癌栓（P=0.025）和CNLC分期（P=0.003）与hsa＿circ＿0048677相对表达量呈线性正相关,说明了随着hsa＿circ＿0048677表达水平的增高,HCC患者会相应出现门脉癌栓及肿瘤分期增加,表示疾病进展。而Tim-3 mRNA的表达未表现出明显的与临床病理因素相关;3.hsa＿circ＿0048677的表达水平与中性粒淋巴细胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）显著相关（X~2=4.111,P=0.043）,且二者呈正相关关系（r=0.317,P=0.044）,说明了hsa＿circ＿0048677可能刺激机体炎症与免疫反应的发生。4.建立受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）结果表明Tim-3 mRNA的表达对HCC患者具有良好的诊断价值,敏感度和特异性为68.3%和80.5%,曲线下面积为0.7467,95%置信区间（Confidence interval,CI）为0.6437-0.8496,截断值为8.801,P＜0.01。结论:通过研究发现hsa＿circ＿0048677、Tim-3 mRNA在肝细胞癌组织中表达下调,且hsa＿circ＿0048677的表达与肝细胞癌患者年龄、分期、脉管瘤栓及淋巴结转移情况有关,并与NLR呈正相关关系,揭示了hsa＿circ＿0048677通过调控靶基因Tim-3 mRNA的表达,刺激机体炎症与免疫反应的发生,从而加速HCC的进展,从hsa＿circ＿0048677着手研究Tim-3为免疫治疗靶点的选择提供了新思路。
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