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帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病,老年人多见,平均发病年龄为60岁左右。帕金森病的首发症状通常是一侧肢体的非自主震颤或活动笨拙,进而累及对侧肢体,导致生活不能自理。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡,由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚,遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。帕金森病人脑中有大量的路易氏小体形成,路易氏小体是由不可溶的α-突触核蛋白聚集形成,这些不可溶的α-突触核蛋白具有一定的生理毒性,这被认为是帕金森病发生的一个重要原因。
全基因组关联性分析(GWAS)是一种被广泛应用于获知致病基因的分析手段,全基因组关联分析是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异,即单核苷酸多态性(SNP),从中筛选出与疾病相关的SNPs。通过利用全基因组关联性分析技术对帕金森病人和普通人进行分析,GAK(Cycling-G Associated Kinese)被发现是新的帕金森症相关基因。GAK是一种在机体中广泛存在的丝氨酸/苏氨酸激酶,其同源基因为在神经元特异表达的auxilin,参与细胞内吞作用的脱包被过程。已知膜泡运输过程缺陷在神经退行性过程中起到关键性作用。以上结果提示,GAK基于其囊泡脱包被作用极有可能参与帕金森病神经退化的机制调控。
黑腹果蝇作为一种非常普遍的模式生物,已经广泛用于建立各种疾病模型,对于疾病机制的研究具有很重大的意义。在黑腹果蝇这一模式生物中,我们通过改变多巴胺能神经元中GAK同源基因auxilin的表达水平,来探究其对果蝇寿命,运动能力以及多巴胺能神经元功能的影响,同时阐释Auxilin参与到与其他遗传因素及环境因素相互影响的调节网络中,共同调控帕金森病的发生。我们成功建立了果蝇动物帕金森病模型,并利用这个模型来研究Auxilin调控帕金森病的具体机制。另一方面,通过研究Auxilin在神经胶质细胞中的功能,我们发现了Auxilin在神经胶质细胞中调控溶酶体功能,可能影响大脑中α-突触核蛋白在胶质细胞的降解过程。在胶质细胞中改变auxilin的表达水平,影响了果蝇的运动能力,这说明胶质细胞在帕金森病发生过程中发挥重要功能,而Auxilin可能参与其中的调控机制。
全基因组关联性分析(GWAS)是一种被广泛应用于获知致病基因的分析手段,全基因组关联分析是指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异,即单核苷酸多态性(SNP),从中筛选出与疾病相关的SNPs。通过利用全基因组关联性分析技术对帕金森病人和普通人进行分析,GAK(Cycling-G Associated Kinese)被发现是新的帕金森症相关基因。GAK是一种在机体中广泛存在的丝氨酸/苏氨酸激酶,其同源基因为在神经元特异表达的auxilin,参与细胞内吞作用的脱包被过程。已知膜泡运输过程缺陷在神经退行性过程中起到关键性作用。以上结果提示,GAK基于其囊泡脱包被作用极有可能参与帕金森病神经退化的机制调控。
黑腹果蝇作为一种非常普遍的模式生物,已经广泛用于建立各种疾病模型,对于疾病机制的研究具有很重大的意义。在黑腹果蝇这一模式生物中,我们通过改变多巴胺能神经元中GAK同源基因auxilin的表达水平,来探究其对果蝇寿命,运动能力以及多巴胺能神经元功能的影响,同时阐释Auxilin参与到与其他遗传因素及环境因素相互影响的调节网络中,共同调控帕金森病的发生。我们成功建立了果蝇动物帕金森病模型,并利用这个模型来研究Auxilin调控帕金森病的具体机制。另一方面,通过研究Auxilin在神经胶质细胞中的功能,我们发现了Auxilin在神经胶质细胞中调控溶酶体功能,可能影响大脑中α-突触核蛋白在胶质细胞的降解过程。在胶质细胞中改变auxilin的表达水平,影响了果蝇的运动能力,这说明胶质细胞在帕金森病发生过程中发挥重要功能,而Auxilin可能参与其中的调控机制。