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天然高分子聚合物微球药物释放体系，在定量给药、控制释放和受体靶向定位方面提供了灵活性，体现了诸多优势。其中，透明质酸（HA）是细胞外基质中广泛存在的蛋白多糖成分，具有良好的生物相容性，有望成为理想的缓释、控释药物载体材料。然而，纯HA易溶于水、吸收迅速和在组织中停留时间短等物理和生物特性，限制了它用于制备对硬度、机械强度和稳定性有一定要求的药物载体，需要接受化学交联修饰，以增大分子量、延长降解时间，提高稳定性。本文着重探讨了HA的交联规律及HA纳米微球载药体系的构建方法、产物表征和释药规律，并证明了HA磁性微球作为磁靶向药物载体的可行性。（1）HA的交联采用七种双功能交联剂——脂肪双酰肼（ADH）、戊二醛（GTA）、三磷酸三钠（STMP）、二乙烯基砜（DVS）、N，N’-环己基碳化二亚胺（EDC）、乙二醇缩水甘油醚（EX-810）和京尼平（GP），以无水乙醇为反应介质，调节其反应时间、pH值和反应温度，在多相反应体系下进行HA交联改性。交联产物清洗后于50％乙醇-PBS溶液中溶胀，依据溶胀现象和溶胀液动力学粘度值评价产物交联效果，得到各交联剂交联HA的最优化配方。经红外光谱、核磁共振1H-NMR谱分析HA交联产物证实，ADH和EDC与HA羧基形成酯键实现交联，其余五种交联剂和HA羟基形成醚键实现交联。1H-NMR纵向弛豫时间测量显示，HA-GTA、HA-STMP及HA-EDC的分子量显著高于HA。将各交联剂最优化配方的产物溶胀结果进行比较，得到产物交联效果的显著性由高到低为：HA-GTA＞HA-EDC＞HA-STMP＞HA-ADH＞HA-GP＞HA-EX-810＞HA-DVS＞HA。结合HA交联产物-NaCl溶液特性粘度，得到多相体系中HA交联的一般规律：交联反应可增大HA的分子量，使HA在水溶液中形成溶胶而非线性溶胀液，增强HA的耐酶解性能。但交联剂所需的酸／碱性反应条件会对HA产生降解作用。HA酶解实验表明产物耐酶解能力由强到弱为HA-ADH＞HA-STMP≈HA-GTA＞HA-EDC＞HA-GP＞HA-DVS＞HA-EX-810。细胞毒性、溶血性及皮内刺激等三项生物相容性实验表明，HA-STMP具有理想的生物相容性。因此，STMP在交联效果和生物相容性等方面均为一种较为理想的交联剂。（2）构建HA-STMP交联微球以HA-NaCl溶液为水相，正庚烷为油相，SPAN及TWEEN为乳化剂，STMP为交联剂，NaOH溶液调节pH值，在反相乳液（W／O）中采用超声乳化法，可制得形态圆整、分散性好的HA-STMP微米球，干燥后可达纳米级。用正交设计实验方法进行工艺优化，并进行粒度分析，以对粒径（d）和跨距（PDI）的不同要求为评分标准，经极差和方差分析，得到下述制备HA-STMP交联微球的优化配方，按影响因素的显著性由大到小排序为：1)粒径和跨距均越小越好：STMP／HA（结构单元，以下同）=1／2（M／M）＞HA浓度(CHA)=0.2％＞乳化剂／油相=1／100（g／g）＞水／油=1／4（V／V）；2)粒径和跨距均越大越好：STMP／HA=1／50（M／M）＞CHA=0.5％＞乳化剂／油相=1／80（g／g）＞水／油=1／4（V／V）。3)粒径越小越好而跨距越大越好：乳化剂／油相=1／40（g／g）＞STMP／HA=1／5（M／M）＞GHA=1％＞水／油=1／4（V／V）。4)粒径越大越好而跨距越小越好：乳化剂／油相=1／100（g／g）＞STMP／HA=1／10（M／M）＞CHA=0.2％＞水／油=1／3（V／V）。（3）构建地塞米松（DEX）-HA-STMP交联微球（以下简称DEX-HA微球）及川芎嗪（LIZ）-HA-STMP交联微球（以下简称LIZ-HA微球）依照上述四个优化配方，将药物加入水相，W／O超声乳化法制备载药微球。载药微球形态与空白微球类似，比相同配方下空白微球的粒径稍大，LIZ-HA微球粒径比DEX-HA微球更大但属同一数量级。载药微球粒径与交联剂加量呈负相关，与乳化剂加量呈负相关，与HA浓度呈正相关。载药微球干燥后进行载药量、包封率及体外释药累积释放率的测定。在HA浓度不超过1％，药物的装填量不超过药物／HA=1／10（g／g）的条件下，微球的载药量和包封率与交联剂加量、乳化剂加量、HA加量和药物的装填量均呈正相关关系。LIZ-HA微球的载药量和包封率在相同配方下普遍低于DEX-HA微球。载药微球体外释药的累积释放率与扩散．溶蚀方程拟合度高，释药速度与交联剂加量、HA浓度成负相关，与乳化剂加量成正相关，与药物装填量在DEX／HA≦1／10（g／g），LIZ／HA≦1／15（g／g）时成负相关。相同配方下LIZ-HA微球的释药速度高于DEX-HA微球。（4）构建雷帕霉素（RPM）-HA微球复乳将脱盐法加以改进，利用O／W／O超声乳化工艺，以RPM-HA初乳为连续相，无水乙醇-NaCl饱和溶液为分散相，制备RPM-HA微球。微球形态圆整、分散性好，油镜下可见清晰的复乳结构。载药微球干燥后进行载药量、包封率及体外释药累积释放率的测定。通过改变分散相中无水乙醇与正庚烷的体积比，依据粒度及载药量数据，发现无水乙醇-NaCl是脱盐法制备RPM-HA微球的理想分散相，而正庚烷对于此法无任何帮助。以连续相／分散相=1：3（V／V）制备RPM-HA微球，RPM-HA的初乳浓度≦0.5％时，与载药量成正相关，对释药速率影响不大。RPM的装填量与载药量及释药速率成正相关。RPM-HA微球复乳的体外释药速度比DEX-HA微球及LIZ-HA微球高，但累积释放率仍与扩散-溶蚀方程有较高的拟合度。通过肌肉注射途径给药，可有效达到缓释效果。（5）HA磁靶向药物制剂的可行性参考已报道的工艺制备水基磁流体。将磁液与上述W／O超声乳化法制备DEX-HA微球及LIZ-HA微球的水相中混匀，制得HA磁性载药微球。DEX-HA及LIZ-HA磁性微球具有良好的表观形态及分散性，磁滞回线证明其具有超顺磁性，粒度分析与载药量及包封率与非磁性微球差异不大，有望发展为磁靶向制剂。