目的:针对睡眠剥夺这一特殊中枢性疾病,本文制备第一代促醒药物咖啡因温敏凝胶、第二代促醒药物阿莫达非尼纳米晶体水凝胶,通过鼻黏膜给药,考察经鼻腔递送对睡眠剥夺大鼠认知功能的影响,验证鼻腔药物递送治疗中枢神经疾病的靶向性及高效性。方法:将咖啡因与不同比例泊洛沙姆407、188混合,制备咖啡因温敏凝胶,并考察其流变学、体外释放、鼻黏膜刺激性等性质。采用正交实验设计优化处方,通过反溶剂沉淀及冻干工艺制备阿莫达非尼纳米晶体水凝胶,并考察其粒径、电位、流变学、晶体学、体外透鼻黏膜、鼻腔滞留时间、鼻黏膜刺激性等性质。使用睡眠剥夺仪建立72 h睡眠剥夺大鼠模型,经鼻腔递送咖啡因温敏凝胶和阿莫达非尼纳米晶体水凝胶,通过进行水迷宫、旷场、高架十字迷宫、抗镇静催眠、糖水偏好等行为学实验,观察海马不同分区H.E.病理切片,检测海马组织脑源性神经营养因子蛋白的表达,评价其在学习记忆、认知过程中作用。采用LC-MS/MS测定经口服、鼻腔给予相同剂量阿莫达非尼制剂后,大鼠体内血浆及脑组织药物分布情况,评价阿莫达非尼经鼻腔递送的脑靶向性。结果:咖啡因温敏凝胶在鼻腔温度下(35℃)具有温度敏感性,体外释放速率较缓慢,无明显鼻黏膜刺激性,制剂安全性高,能维持睡眠剥夺大鼠的认知水平。阿莫达非尼纳米晶体粒径约100 nm,电位约-35 m V,具有一定黏弹性,鼻腔内滞留时间超过4 h,滞留时间较长。阿莫达非尼纳米晶体凝胶溶出度高、体外透鼻黏膜速率快,无鼻黏膜刺激性,制剂安全性高。水迷宫实验表明,咖啡因温敏凝胶和阿莫达非尼纳米晶体水凝胶均能显著减少睡眠逃避潜伏期、增加平台穿梭次数,有效改善睡眠剥夺大鼠学习记忆与认知水平。旷场实验表明,咖啡因温敏凝胶和阿莫达非尼纳米晶体水凝胶均能增加中央活动路程、直立次数,有效提高睡眠剥夺大鼠的自发活动与探索行为,但粪便数指标说明咖啡因温敏凝胶显著增加睡眠剥夺大鼠焦虑行为,而阿莫达非尼作用相反。高架十字迷宫和对抗镇静催眠实验均表明,咖啡因温敏凝胶能显著提高睡眠剥夺大鼠的兴奋性。咖啡因温敏凝胶和阿莫达非尼纳米晶体水凝胶均对海马神经元细胞有一定保护作用。阿莫达非尼纳米晶体能特异性提高BDNF表达。与口服给药比较,鼻腔递送阿莫达非尼纳米晶体水凝胶血浆中药物达峰时间短,达峰浓度高,脑组织分布高,充分证明鼻腔递送药物的高效性与靶向性。结论:经鼻腔递送咖啡因温敏凝胶及阿莫达非尼纳米晶体水凝胶均能有效改善睡眠剥夺大鼠的认知水平,且具有高靶向、高安全性、高效率的优势,具有广阔应用前景。