口服给药是最广泛的临床给药途径,但直接口服秋水仙素(COL)等药物会引起较大毒副作用。微球药物缓释作为目前口服药物领域的重要研究方向,有望缓解这一问题。目前微球药物缓释的可选材料众多,其中天然生物可降解材料较人工合成高分子材料,具有更好的生物安全性和生物相容性。但常规工艺制成缓释载体后,存在药物释放速度过快的缺点。海藻酸钠(SA)和壳聚糖(CS)是两种源自海洋、储量巨大的多糖聚合物,两者电性相反,都可制成无毒的离子型凝胶。本文旨在利用这两种聚合物,针对COL的药物特性,在不引入化学交联剂的情况下,通过微球制备工艺的改进,提高微球的均一性、机械强度等质量指标,实现COL口服后的可控释放。本文设计构建了一种由CS和SA制备新型微球。该微球由内部致密度较高的海藻酸钙微球(CA),以及在外部致密度相对较低的壳聚糖微球(CS)球组成。其中CA微球均匀镶嵌在CS微球内部。通过对搅拌桨的改进,实现对搅拌乳化法制备离子型CA微球的工艺改进,制备了尺寸较小(<10μm)的单分散CA微球。新型搅拌桨可使乳化体系中的流场成为圆柱回转区,使乳化体系整体做绕搅拌轴的圆周运动,进而使体系内液滴在乳化过程中失去部分水分,发生浓缩；SA浓度由添加时的2%最多提高到固化前的21%以上。在优化后的制备条件下,CA微球的分散系数最低可达到0.51,优于改进前的1.42,明显低于改进前。依据微流体装置中的聚焦流成球原理,采用柱状流,设计了新型微流体装置,在很大程度上缓解了同类装置易堵塞、难清洗、低产量的缺点。装置利用内流流速、外流流速、水相黏度来控制微球的制备。优化制球条件后,发现在单条微通道内,内流流速控制在0.2mL/h至4mL/h,外流的流速控制10mL/h至80mL/h,CS浓度低于6%的情况下,可制备粒径连续、可控的单分散微球,其粒径范围为25.1pm到231.4pmm。将微流体装置进行高通量设计后,单组进样设备下的制球速度可由2.74mL/h提升到22.51mL/h。将CA微球分散至CS溶液中,在微流体装置下制备了新型复合微球。复合微球的粒径随着内部微球的添加量增多而增大,粒径的分布为31.7μm到201.4μm,分散系数低于0.58±0.016,电镜观察发现,内部微球镶嵌在CS形成的网状结构中,复合微球表面存在致密的TPP-CS-SA层。利用MTT法测定了复合微球毒性,结果显示复合微球在50-500μg/mL浓度范围内对HeLa细胞没有显著毒性。利用直接载药和浸泡载药两种方法对内部微球进行COL装载,其最大载药量分别为1.41%和26.7%,后者明显高于前者。将浸泡载药后的内部微球,制备为载COL复合微球。利用透析法研究复合微球内部微球含量、粒径调整对其在连续的胃肠道模拟液中释药行为的影响。结果表明,当内部微球粒径由3.17μm增大6.43μm,其在胃模拟液中,2h的药物累积释放率由18.50±2.51%降低到14.34±1.32%,其在模拟肠液中,12h的药物累积释放率由72.18±3.34%降低到68.37±2.82%,说明内部微球尺寸的增大有助于降低复合微球在模拟胃肠液环境下的COL释放速度。当内部微球的添加量由1%上升到5%,其载药量由0.092%上升到0.57%,但其在胃模拟液(pH1.2)中,2h的药物累积释放率由27.72±2.51%降低到19.07±1.32%,其在模拟肠液(pH7.4)中,12h的药物累积释放率由83.21士3.41%降低高到74.42±1.72%,说明内部微球添加量的增大,尽管有助于提高复合微球的COL载药量,但同时也会加快其中的药物释放速率。利用透析法分析复合微球制备过程中的CS浓度调整对其在连续的胃肠道模拟液中的释药行为的影响,结果表明随着CS浓度由2%提高到6%,复合微球的包封率由73.62%上升到81.57%,其在胃模拟液(pH1.2)中,2h的药物累积释放率由24.17±2.51%降低到19.07±1.32%,其在模拟肠液(pH7.4)中,12h的药物累积释放率由83.42±3.41%降低到74.39±1.72%,说明高浓度的CS在提高COL的包封率同时,还有助于控制其在模拟肠胃液中的缓释速度。利用透析法比较复合微球与普通CS微球在连续的胃肠道模拟液中的释药行为,结果表明,在胃模拟液(pHl.2)中,2h内复合微球的药物累积释放率为19.07±32%,普通微球为57.04±1.29%在模拟肠液(pH7.4)中12h的内复合微球药物累计释放率为89.42±2.12%。普通微球为74.13±2.07%。结果表明复合微球在0-2h符合一级动力学释放公式,在2-8h发现其更符合Higuch方程的特点,可以缓和早期胃酸条件下的突释现象,在肠液环境中表现出更平稳的COL缓释。本文通过对搅拌桨的改进,研究了乳化法下单分散,高致密度的海藻酸钙(CA)微球的制备体系。通过对聚焦流原理下液滴断流方式的优化,设计制备了制球速度更快,制备过程更稳定的微流体装置。并通过两种制球方式的组合,制备了新型的复合微球。包载COL后复合微球在体外模拟肠胃液的缓释中的表现出较常规方法更好的可控性,有望成为COL类药物新的研发方向。