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药物合成以及药物与靶标之间的相互作用机理研究,对于新药设计与开发、揭示药物在生物体内的毒副作用机理有着非常重要的意义。因此利用计算机来辅助和指导药物设计与合成成为目前新药开发的主要手段之一。本论文设计合成了一系列黄酮和抗抑郁药文拉法辛的衍生物,并对其部分目标化合物进行了生物活性测试,为了揭示药物与靶标之间的相互作用机理,我们对目标化合物进行了分子模拟研究；另外,目前所有的氟喹诺酮类药物几乎都具有心脏毒性,严重时可致人死亡,但其分子机理尚不清楚,因此我们以钾离子通道蛋白为靶标对该类药物进行了分子模拟研究,从分子层次揭示了其毒副作用机理。主要内容分为以下4章：第一章：概述了分子模拟在药物合成中的应用和黄酮、抗抑郁、氟喹诺酮类三类药物的研究进展以及本论文的选题依据和主要内容。第二章：提出了一种新的黄酮化合物骨架全合成方法、在此基础上,设计合成了12个黄酮类新化合物,并进行了结构表征；并对目标化合物进行了分子模拟研究,结果表明：黄酮类化合物分子4位上的酮羰基是与靶标caspase-3作用的关键基团,5’位是药物小分子与靶标形成氢键的重要取代位,尤其是取代基为质子受体基团(如硝基等)对于增强它们之间的作用效果显著。分子模拟结果为该类药物的分子设计和改良提供了理论基础。第三章：合成了系列抗抑郁药文拉法辛衍生物并对其进行了生物活性测试,生物活性测试表明10号化合物具有比较高的活性IC50为218nM。另外,采用分子模拟手段研究了它们与药物靶标5-HT再摄取蛋白之间的作用机理,研究发现分子模拟结果与生物活性测试的结果完全吻合,分子模拟结果表明羟基为venlafaxine分子中的关键药效基团所在的位置。第四章：用分子模拟的方法研究了典型的氟喹诺酮类药物与钾离子通道蛋白的之间的作用机理,结果显示：氟喹诺酮类药物分子结构中羧基与靶标钾离子通道蛋白活性口袋周围氨基酸残基形成氢键的几率非常高,即为关键基团。活性口袋周围的SER272、SER247、SER344、SER53为药物分子与靶标相互作用的关键氨基酸残基。