血管增生(即从已有的血管和内皮细胞形成新的血管)对于许多疾病如炎症、癌症、创伤愈合、心血管疾病、牛皮癣、消化性溃疡、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和黄斑退行性疾病等是非常重要的；在肿瘤中,肿瘤诱导因子促进血管细胞分化、转移,直到形成新的血管,从而造成血管增生。Virchew等人早在1863年就确认了肿瘤中毛细血管网的存在,并认为它是由宿主的血管分化而来。后来JudahFolkman在1971年提出把肿瘤赖以生存的血管生长通路作为靶点能有效治疗癌症。随着几个涉及血管发生的特异性分子为靶点的药物(bevacizumab、Sunitinib和sorafenib等)的出现,验证了Folkman的推测:即用针对血管部分的特异性血管发生抑制剂能有效抑制肿瘤的生长。　　 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)作为血管内皮细胞特异的有丝分裂原,直接参与了血管形成的过程,促进内皮细胞分裂增殖,促使新生血管形成,同时还有效地提高血管的通透性。VEGF作为一个有效的多功能细胞因子,它是高度保守的糖蛋白,对内皮血管有重要的作用,是诱导肿瘤新血管形成的一个关键因子；它还能帮助维持不成熟的血管系统的活性,并诱导增加细胞存活的抗凋亡蛋白-Bcl-2和A1的表达；此外,VEGF蛋白也能调控造血干细胞的存活并和KDR结合,该结合体产生一个有效的内皮细胞应答,直接作用于内皮细胞,从而诱导血管形成。而且VEGF是一个很强的促细胞分裂素,促使动脉、静脉和淋巴管的血管内皮细胞增生。研究人员已经发现在许多肿瘤中,VEGF的表达明显升高,并证明VEGF的过度表达同肿瘤转移风险的增加和不同癌症中的所有预后不良密切相关。　　 VEGF的功能是通过其特异性受体来发挥作用的。VEGFs受体家族有三个成员,分别为VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(KDR/Flk—1)和VEGFR3(Flt-4),它们都属于受体酪氨酸(RTK)Ⅲ型超家族。研究表明VEGFR2(KDR/Flk-1)在调节内皮细胞增殖及分化反应中最为重要,是内皮细胞VEGF信号传导的主要执行者,VEGF与KDR结合使受体二聚体化,进一步激发KDR酪氨酸发生磷酸化,导致自身酶活性和下游信号相关酶类的激活,从而调节血管内皮细胞相关反应。新生血管的形成对恶性肿瘤的生长是必不可少的因素,因而以KDR为靶点进行药物设计和筛选是开发抗肿瘤药物的一个重要方法。　　 采用本所生物工程研究室以KDR—CD蛋白为靶位,建立的KDR酪氨酸激酶的抑制剂筛选模型,我们分别对链霉菌I06A-02754、I06A-02832和I06A-03304的代谢产物进行了研究。综合应用多种色谱方法,从三株链霉菌的发酵液中得到了十个化合物,分别命名为2754A、2754B、2754C、2754R、2832A、2832B、2832C、3304A、3304B和3304C。经紫外光谱、红外光谱、质谱和核磁共振波谱等波谱方法的综合解析,确定了它们的结构。2754B、2754C、2754R、2832A、2832B、2832C、3304A、3304B和3304C分别为已知化合物nanaomycinαA、nanaomycinβA、juglomycinD、色氨酸、环(脯氨酸-酪氨酸)、环(苯丙氨酸-甘氨酸)、环(脯氨酸-亮氨酸)、环(4-羟脯氨酸-苯丙氨酸)和环(脯氨酸-苯丙氨酸)。2754A则被鉴定为一新化合物,活性测定发现2754A、2754B、2754C、2754R、2832A、2832B、2832C、3304A、3304B和3304C均有一定的KDR-CD抑制活性；并首次报道了2754B、2754C的抗结核活性；但2754A未对所测菌株(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、卡介苗、巴氏杆菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌、H37Rv〈CSU〉)显示出抑制活性(MIC>100μg/ml),也未对所测的HCT-8(结肠癌)、Be1-7402(肝癌)和BGC823(胃癌)瘤株表现出显著的抑制活性(IC50>10μmol/L)。对所分离到的十个化合物的KDR-CD抑制活性研究为国内外首次报道。