论文部分内容阅读
氯诺昔康为新型昔康类非甾体抗炎药，对环氧酶有较强的抑制作用，可减少炎症介质前列腺素的合成，因此具有解热、镇痛和抗炎作用，临床用于治疗疼痛和炎症（包括术后疼痛和类风湿性关节炎）。与其他昔康类非甾体抗炎药不同，氯诺昔康血浆药物消除半衰期较短，约为3-5小时。5’-羟基化是其主要代谢途径，该代谢反应由CYP2C9酶介导。由于CYP2C9酶具有遗传多态性，因此研究氯诺昔康的人体药物动力学，并探讨其个体差异产生的原因具有重要的临床意义。 本论文对氯诺昔康在中国健康受试者中的药物动力学行为进行了研究；对氯诺昔康代谢多态性的遗传药理学机制进行了探讨；并对CYP2C9等位基因对酶功能的影响进行了初步研究。 1 氯诺昔康的人体药物动力学研究 该研究来自一项人体生物利用度与生物等效性实验。共有20名中国健康男性受试者参加了该项实验研究，采用液相色谱-串联质谱法测定受试者服药后血浆中氯诺昔康的药物浓度。19名受试者口服氯诺昔康8mg后，氯诺昔康的药物动力学参数如下：Tmax为2.2±0.5h，Cmax为997±211ng·ml-1，AUC0→∞为5.77±2.57μg·ml-1·h，T1／2为4.80±1.32h，CL／F为28.2±13.7ml·min-1。另有一名受试者（14号）表现出极为特殊的药物动力学行为：Tmax为2.0h，Cmax为1402ng·ml-1，AUC0→∞为179.1μg·ml-1·h，T1／2为105h，CL／F为0.74ml·min-1。 采用高效液相色谱法对包括该受试者在内的14名受试者血浆中5’-羟基氯诺昔康进行了测定。结果发现：给予8mg氯诺昔康后的24小时内，13名受试者血浆中均可检测到5’-羟基氯诺昔康的浓度。该代谢产物约5小时左右达峰，清除半衰期约为10h。14号受试者给药后0-3小时，血浆中检测不到5’-羟基氯诺昔康的浓度。给药后4小时该代谢物的血药浓度约为其他受试者的10％，最高血药浓度为42ng·ml-1。AUC0→24仅为正常受试者的20％。 给14号受试者口服CYP2C9酶体内探药甲苯磺丁脲500mg后，甲苯磺丁脲的血浆药物消除半衰期为103小时，远远长于正常受试者6-8小时的血浆药物消除半衰期。该结果表明，14号受试者CYP2C9酶活力存在严重缺陷。 2 受试者CYP2C9等位基因研究 对氯诺昔康慢代谢者CYP2C9等位基因的研究表明，该受试者为CYP2C9*3的杂