壳聚糖基温度/pH响应智能水凝胶的制备及其药物缓释性能研究

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癌症是由于病变细胞不受机体控制,从而异常生长和扩散而引起的疾病,严重威胁着人类的健康,已经成为人类生命的头号杀手。药物的口服化疗是治疗癌症的重要手段之一,然而不幸的是大多数的抗肿瘤药物都存在水溶性差、毒副作用大、药物释放速度快等缺点,面对这样的挑战,最主要的解决方法就是寻找一种能够提高抗癌药物口服利用率的药物载体,近年来,刺激响应性水凝胶可以根据外界环境的刺激,例如温度、pH值、光、溶液和磁场等而发生可逆性的变化,是一种备受关注的药物载体。然而大多数的智能水凝胶具有较低的机械强度和较窄的温度和pH敏感范围,严重阻碍了智能水凝胶在药物载体方面的应用。通常,科学家通过化学交联的方法来提高水凝胶的机械强度,但是这些方法具有一定的局限性,例如化学交联剂自身的毒性,会导致生物损失活动能力。最近也有人采用多步聚合的方法来提高机械强度,但这是非常费时的。为了解决这些问题,本文采用一种新的、简单的、高效的一步水溶液聚合的方法,制备了两种物理交联的且具有高的机械强度的智能水凝胶:P(CS-co-AA-co-DMAMEA)pH响应 性 水 凝胶和P(CS-co-AA-co-MEO2MA-co-OEGMA)温度/pH双响应性水凝胶,研究了单体组成、温度及pH值对水凝胶溶胀性能的影响,并研究了水凝胶的快速响应性及药物缓释性能,论文的具体研究内容及主要研究结论如下:1.以壳聚糖(CS)、丙烯酸(AA)、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)为原料通过水溶液自由基聚合的方法合成了一种具有高机械强度的物理交联的pH敏感性半互穿网络水凝胶P(CS-co-AA-co-DMAMEA),通过FT-IR、XRD、DSC及TGA等手段证明了该水凝胶的成功合成,扫描电镜和力学分析显示凝胶中AA和DMAEMA的含量显著影响着凝胶的形态学及机械性能,并对水凝胶的溶胀性能做了系统研究,结果显示凝胶的溶胀性能呈现出很强的pH敏感性。以牛血清蛋白(BSA)和5-氟尿嘧啶(5-Fu)为模型药物,对合成水凝胶的药物缓释性能做出评估,结果显示可以通过改变凝胶的组成及释放介质的pH值来改变该水凝胶对BSA及5-Fu的释放量。此外,体外细胞毒性测试证明该水凝胶具有很好的生物相容性,5-Fu载药水凝胶与相同浓度的游离5-Fu相比,对正常肝细胞具有较低的生长抑制率而对肝癌细胞具有较高的生长抑制率,该壳聚糖基pH敏感性水凝胶是一种很有潜力的抗癌药物载体。2.以壳聚糖为基体,甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)和甲基丙烯酸寡(乙二醇)酯(OEGMA)为温敏性单体,丙烯酸(AA)为pH敏感性单体,采用自由基聚合的方法制备了温度/pH双重敏感性的半互穿网络水凝胶P(CS-co-AA-co-MEO2MA-co-OEGMA),通过 FT-IR、XRD、DSC、TGA、SEM等手段对该水凝胶进行表征,证明该水凝胶的成功合成。实验探讨了不同温度、pH条件下水凝胶的溶胀能力及不同单体含量对凝胶溶胀性能的影响,结果表明,合成的水凝胶具有优异的温度及pH敏感性,在模拟胃肠液中有良好的pH响应性,在不同温度的水溶液中具有良好的溶胀和退溶胀性能,并且不同的单体用量对水凝胶的物理性能影响较大。BSA及5-Fu的药物缓释实验表明,该凝胶对药物的的包载及释放受凝胶组成、pH值及温度的影响。MTT法表明该水凝胶具有很好的生物相容性,同时5-Fu载药水凝胶与相同浓度的游离5-Fu相比,对正常肝细胞具有较低的生长抑制率而对肝癌细胞具有较高的生长抑制率,这种无毒的敏感性水凝胶在药物控释领域有潜在的应用价值。
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