氧化还原稳态,是指细胞内氧化物种和还原物种之间的动态平衡状态,在维持细胞的正常生理活动中发挥着极其重要的作用。然而遗憾的是,氧化还原稳态作为细胞的一种先天防御机制,严重制约了活性氧（ROS）或活性氮（RNS）等活性物种介导的肿瘤治疗。尤其是乏氧肿瘤,细胞内抗氧化系统的激活增强了自身的抗氧化防御能力,导致其对各种活性物种介导的肿瘤治疗均不敏感。由此可知,氧化还原稳态可能是肿瘤治疗的一个新靶点。值得一提的是,随着纳米生物医学的发展,利用纳米材料调控氧化还原稳态有望实现乏氧肿瘤的高效治疗。本论文针对细胞内氧化还原稳态及乏氧肿瘤的生物学特征,设计合成了两种基于沸石咪唑酯骨架材料的功能性纳米材料,初步实现了乏氧肿瘤地高效治疗,并进一步探索了相应的细胞生物学机制。主要研究内容如下:1、负载DNAzyme的亲电沸石咪唑酯骨架材料用于ROS介导的乏氧肿瘤高效治疗:乏氧肿瘤强大的抗氧化防御系统,极大地降低了细胞内ROS的水平,导致乏氧肿瘤对各种ROS介导的治疗均不敏感。针对该瓶颈问题,本研究设计合成了一种新型的FeCysPW@ZIF-82@CATDz纳米材料体系,首次提出了“氧化还原稳态失衡（RDH）”创新策略,并将其用于增强乏氧肿瘤的化学动力学治疗（CDT）。该纳米颗粒进入肿瘤细胞后,外壳层的ZIF-82@CAT Dz在酸性微环境下降解,释放Zn2+、亲电有机配体（2-硝基咪唑和1H-咪唑-4-甲腈）和CAT Dz。其中,释放的Zn2+可以协助CAT Dz沉默过氧化氢酶（CAT）,增加细胞内过氧化氢（H2O2）的含量;解离出的咪唑配体,可以消耗乏氧肿瘤细胞内的谷胱甘肽（GSH）。通过同时调控氧化物种和还原物种,导致乏氧肿瘤细胞内氧化还原稳态的失衡和H2O2的累积。这有助于增强肿瘤细胞对ROS的敏感性,显著提升了内核磷钨酸铁（Fe Cys PW）诱导的CDT对乏氧肿瘤的杀伤效果。肿瘤细胞和荷瘤鼠治疗实验结果表明,p H/乏氧/H2O2三重响应的纳米复合材料,显著降低乏氧肿瘤对ROS治疗的耐受性,实现了乏氧肿瘤的高效治疗。该创新策略的提出为ROS介导的乏氧肿瘤治疗提供了一种全新的研究思路和普适性的治疗方案。2、新型亲电沸石咪唑酯骨架材料用于RNS介导的乏氧前列腺癌高效治疗:相比于ROS而言,RNS作为细胞内另一类活性物种,可通过氧化生物大分子损伤肿瘤细胞。然而遗憾的是,由于氧化还原稳态和RNS供体不可控等因素,目前依然无法在肿瘤部位特异性产生RNS,尤其是深部肿瘤和乏氧肿瘤。基于此,本研究设计合成了一类具有良好生物相容性的新型ZIF-82-PVP纳米颗粒,提出了利用X射线控释RNS用于乏氧前列腺癌治疗的新策略。肿瘤酸性微环境可以诱导解离ZIF-82-PVP,释放亲电配体（2-硝基咪唑和1H-咪唑-4-甲腈）和Zn2+。其中,释放的亲电配体在乏氧条件下特异性消耗GSH,扰乱乏氧肿瘤的氧化还原稳态;同时,2-硝基咪唑高效捕获X射线衍射的低能电子（LEEs）,产生大量亚硝酸根阴离子（NO2-）抑制肿瘤生长。值得一提的是,释放的Zn2+可以巧妙地通过离子干扰作用,特异性地抑制前列腺癌细胞的迁移和侵袭。肿瘤细胞和荷瘤鼠治疗实验结果表明,在X射线辐射下,ZIF-82-PVP纳米颗粒不仅可以高效诱导乏氧前列腺癌细胞的凋亡,同时也可以显著抑制其骨转移。该研究策略为基于RNS的乏氧肿瘤治疗提供了新的机遇,同时也拓展了非ROS介导的肿瘤治疗策略。3、RNS介导的亚硝化应激用于乏氧前列腺癌治疗的细胞生物学机制研究:RNS作为一类区别于ROS的活性物种,具有高效的乏氧肿瘤杀伤能力,但其具体的治疗机制依然不明确。基于此,本研究借助于生物电镜、激光共聚焦及免疫蛋白印迹等技术,从细胞结构和分子层面上初步探索了RNS用于乏氧前列腺癌治疗的细胞生物学机制,提出了一类亚硝化应激肿瘤杀伤新机制。以ZIF-82-PVP用于乏氧前列腺癌治疗为例,研究结果表明,X射线诱导产生的NO2-,不仅可以通过增强细胞内的亚硝化应激损伤细胞,而且还可以抑制ROS或乏氧诱导的保护性自噬。此外,释放的Zn2+可以通过特异性地抑制前列腺癌细胞中MMP-2和MMP-9的表达,进而阻止了前列腺癌的转移。这些细胞生物学的变化与氧化还原稳态失衡协同作用,共同增强了ZIF-82-PVP在乏氧前列腺癌中的治疗效果。本研究提出的亚硝化应激肿瘤杀伤新机制,不仅为RNS介导的肿瘤治疗奠定了坚实的理论基础,也为亚硝化应激介导的新型肿瘤治疗提供了参考。