树突状细胞在肾癌发生发展中作用的研究

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背景和目的肾细胞癌(RCC)是一种常见的泌尿系肿瘤,其早期临床症状不明显,预后不良,中位生存期只有6到12个月。目前常用的放、化疗对RCC疗效不明显。抗血管生成药物是目前治疗肾癌有效药物之一,但是部分患者在服药后仍出现肿瘤进展。树突状细胞(DC)是体内专职抗原提呈细胞,具备促发及协同机体自身及获得性免疫反应的功能,与肾癌的生长密切相关。本研究旨在探讨DC在肾癌发生过程中的作用,为DC在肾癌的临床应用提供理论依据和实验基础。方法1.收集307医院2010年7月~2013年1月期间手术的30例肾透明细胞癌患者术后癌组织及癌旁标本,通过免疫组化检测石蜡切片中CD11(cDC特异性标志)、MHC-Ⅱ(DC成熟标志)和CD34(MVD指标)的表达情况并进行分析。2.将22只人肾细胞癌荷瘤裸鼠随机分为研究组和对照组(各11只),研究组以舒尼替尼80mg/kg灌胃,每天1次,连续灌胃14天;对照组给予等体积蒸馏水灌胃。观察肿瘤生长情况;用流式细胞术分别检测荷瘤裸鼠肿瘤、脾脏、外周血、骨髓和淋巴组织中的CD11c、CD80和MHC-Ⅱ的表达,观察DC的浸润程度和成熟度。3.分析27例使用舒尼替尼联合自体DC+CIK细胞治疗转移性肾癌患者的临床资料,并从疗效、生活质量、免疫学、安全性4个方面对此治疗方案进行评估。结果1.30例肾透明细胞癌患者中,癌组织中CD11c阳性率和MVD分别为(93.08±66.14)‰和26.31±11.05个明显高于癌旁组织(25.91±12.29)‰和12.78±5.49个,癌组织中MHC-Ⅱ阳性率为(9.65±3.61)‰明显低于癌旁组织(17.60±6.26)‰。MVD与MHC-Ⅱ阳性率成负相关关系,而与CD11c则无明显相关性。癌组织中各指标的表达与患者性别、年龄、TNM分期之间未见明显相关性。2.研究组裸鼠肿瘤生长抑制明显,抑瘤率为54.22%,肿瘤退缩率为56.07%。研究组外周血、脾脏和骨髓的DC成熟度高于对照组,肿瘤组织中DC的浸润程度低于对照组。3.随访时间4~25个月,1例患者靶向药物减量,2例患者因不能耐受不良反应停药,1例患者因个人原因停药,14例患者疾病进展,无疾病进展生存时间(PFS)为4~19.5个月,10例患者因肿瘤死亡,总生存时间(OS)为6~21个月。全部27例患者,中位PFS为16个月(95%CI12.5~19.5),中位OS未达到。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)行疗效评估,全部患者均治疗超过1个周期,1个周期后评价完全缓解(CR)0例,部分缓解(PR)4例,疾病稳定(SD)17例,疾病进展(PD)6例。客观缓解率(ORR)为14.8%(4/27),疾病控制率(DCR)为77.8%(21/27)。患者免疫功能改善,生活质量提高。主要不良反应为:乏力、手足综合征、高血压、甲减、血小板减少、中性粒细胞减少和发热,对症治疗或舒尼替尼减量后基本可缓解。结论1.肾透明细胞癌癌组织中的血管密度、DC比例高于癌旁正常组织,而DC成熟率低于癌旁组织,肿瘤微血管密度与DC的成熟率之间存在负相关关系。2.舒尼替尼在抗肾癌的同时可能在一定程度上提高DC的成熟度,减少肾癌组织未成熟树突状细胞(imDC)的浸润。3.舒尼替尼联合DC+CIK细胞治疗转移性肾癌有着较好的有效性和耐受性,可能成为肾癌综合治疗的一条新途径。
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