有氧运动通过突触核蛋白通路改善帕金森病小鼠行为学机能的机理研究

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研究目的:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)为全球第二大神经退行性疾病和老年慢性病,PD病人发病症状表现出行为能力障碍和认知能力下降。体育锻炼在PD患者的临床治疗中已被普遍使用,在改善PD患者和模型动物的行为功能方面取得了一定的效果。但是运动对帕金森病致病蛋白突触核蛋白α-syn的异常表达以及其导致的神经元凋亡的影响,目前尚不清楚。通过8周跑台运动干预,观察PD小鼠脑中黑质区域的α-syn表达和多巴胺能神经元凋亡的情况,探究有氧运动对α-syn突触核蛋白的异常聚集导致的多巴胺能神经元凋亡反应的影响及其内在机制。研究方法:32只雄性C57BL/6J小鼠随机分为4组:生理盐水组(Saline,S)、生理盐水+运动组(Saline+Exercise group,SE)、MPTP组(M)、MPTP+运动组(MPTP+Exercise,ME),每组8只。通过腹腔注射神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)构建PD模型,对照组小鼠注射相同剂量的生理盐水。PD造模完成后进行为期8周的有氧跑台运动干预。转棒测试和平衡木测试检测小鼠运动能力;强迫游泳实验检测小鼠抑郁与焦虑情绪;高架十字迷宫和旷场实验检测小鼠探索欲。行为学检测结束后处死取材,通过免疫荧光、免疫组化和Western blot检测小鼠黑质脑区α-syn,β-syn,多巴胺能神经元,线粒体融合蛋白MFN2,线粒体分裂蛋白DRP1,线粒体自噬蛋白PINK1、Parkin,线粒体膜蛋白TOM40,凋亡蛋白BAX、cleaved-caspase3和AIF,抗凋亡蛋白BCL-2的表达。研究结果:(1)与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组转棒运动时间减少,平衡木通过时间增加,有显著性差异(P<0.05或P<0.01);与M组相比,ME组转棒运动时间增加,平衡木通过时间缩短,且有显著性差异(P<0.05)。(2)与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组强迫游泳实验中快速游泳时间显著减少(P<0.01);与M组相比,ME组强迫游泳实验中快速游泳时间显著增加(P<0.05)。(3)与S组相比,M组在高架十字迷宫在开臂活动时间和旷场实验中活动范围的减少(P<0.05或P<0.01);与M组相比,ME组在高架十字迷宫在开臂活动时间和旷场实验中活动范围显著增加(P<0.05)。(4)与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组的α-syn的表达显著升高(P<0.01),β-syn的表达显著降低(P<0.05),多巴胺能神经元数目显著减少(P<0.01);与M组相比,ME组的α-syn表达显著降低(P<0.05),β-syn的表达显著升高(P<0.05),多巴胺能神经元数目显著增加(P<0.01)。(5)与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组的线粒体融合蛋白MFN2表达显著降低(P<0.05);与M组相比,ME组的线粒体融合蛋白MFN2表达显著升高(P<0.05),线粒体分裂蛋白DRP1各组之间表达无显著性差异(P>0.05)。(6)检测线粒体自噬蛋白PINK1表达,与S组相比,SE组显著升高(P<0.05),M组无显著性差异(P>0.05);与M组相比,ME组显著升高(P<0.05)。线粒体自噬蛋白Parkin表达,与S组相比,SE组显著升高(P<0.05),M组显著升高(P<0.05);与M组相比,ME组显著升高(P<0.05)。(7)检测线粒体膜蛋白TOM-40表达,与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组表达显著降低(P<0.05);与M组相比,ME组表达显著升高(P<0.05)。(8)与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组凋亡因子BAX、cleaved-caspase3和AIF表达显著升高(P<0.05或P<0.01);与M组相比,ME组BAX、cleaved-caspase3和AIF表达显著降低(P<0.05)。与S组相比,SE组无显著性差异(P>0.05),M组抗凋亡蛋白Bcl-2表达显著降低(P<0.05);与M组相比,ME组Bcl-2蛋白表达显著升高(P<0.05)。结论:(1)有氧运动增加PD小鼠脑中β-Syn蛋白的表达,抑制α-syn蛋白的异常聚集,缓解多巴胺能神经元的凋亡。(2)有氧运动可以通过降低PD小鼠脑中α-syn蛋白的异常表达,增强线粒体功能,抑制凋亡反应,对神经元起到积极的保护作用。
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