左旋多巴诱导的帕金森病患者剂末现象发生的预测因素

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帕金森病(PD)常见于中老年人,临床表现主要包括运动症状及非运动症状。关于运动症状的传统定义较多,但各种非运动症状往往也较常见,包括植物神经功能紊乱,认知和精神障碍,各种感觉症状和睡眠障碍。PD的平均发病年龄大约在60岁左右,但可以出现在整个成年期的任何时间。现在还没有某种具体的测试方法可以明确诊断PD,临床上的诊断多是根据经验及对症状的评估,结合患者的病史并且排除其他可能的诊断。对于大多数的患者,在确诊的初期,症状一般较轻微,有多种处理方法可供选择,对症状也可提供充足有效的控制。然而,随着病情的发展,症状逐渐进展,调整治疗方案是必要的。左旋多巴(L-dopa,LD)对帕金森病患者症状的改善是最有效的,并且最终几乎所有的患者都会需要LD治疗,而LD的持续治疗均会使患者受益,甚至作为PD进展的有效控制方法,长期使用LD会产生运动并发症,包括运动波动(剂末现象WO及开关现象)和异动症。2004年国际剂末现象小组(Wearing-off workingGroup)关于WO给出的最终定义是一种通常可以预见的运动或非运动症状的再发,通常出现于下次预定给药之前而且给与抗PD药物通常可以改善。WO是PD患者常见的并发症。其发生的原因和机制并没有被完全研究清楚。对于WO发生可能有关的危险因素一直存在一些不同看法。我们的实验通过对使用LD治疗的帕金森病患者出现的WO进行评估,筛选出与其发生可能相关的预测因素,为预防及延缓WO发生、合理治疗疾病提供参考及依据。目的:研究LD诱导的PD患者WO发生的预测因素,为预防和延缓WO产生,制定合理的个体化治疗方案提供参考及依据。方法:连续收集使用LD治疗的原发性PD患者,我们记录研究终点患者性别、起病年龄、病程、LD起始剂量及终点剂量、LD治疗时间、使用的其他抗PD药物种类及剂量、WO的发生时间、研究终点对每例患者进行的H.Y分级和UPDRS评分等资料, WO(+)组以WO的发生时间为终点,WO(-)以最后一次调查时间为终点。发生WO的患者(WO+)与未发生WO的患者(WO-)临床资料的比较使用单因素分析,将发生WO的患者(WO+)与未发生WO的患者(WO-)组间差异有统计学意义的变量进入逐步多因素Logistic回归分析,把WO的出现定义为因变量Y,把两组间差异有统计学意义的变量作为自变量X,筛选出影响WO发生的独立相关因素。ROC曲线(受试者工作特征曲线)评估作为WO发生的独立影响因素的每个变量预测的敏感性和特异性,将敏感性和特异性最大值所对应的界点选择为截断点计算Youden指数。Kaplan-Meier生存曲线用于评估服用左旋多巴引起WO的时间依赖性, LD起始治疗至出现WO的间隔时间定义为生存时间,没有出现WO的病人作为截尾数据,风险因素LD起始剂量和起病年龄均被分为两个检验水平,对生存时间的影响使用logrank检验。结果:(1)113例PD患者中出现WO患者43(38.3)例,使用LD治疗5年以内的患者,发病年龄在40岁以下的患者WO的发生率为100%,40岁以后起病的患者,随着年龄的增长, WO的发生率从45%逐渐下降至22.2%,起病年龄大于80岁的患者, WO发生率为0。(2)WO(+)组与WO(-)组相比有着较早的起病年龄(P<0.042),较长的病程(P<0.001),较高的LD初始日剂量(P<0.001)及终点日剂量(P<0.001),较晚的DA起始治疗时间(P<0.001),H&Y分级更高(P<0.001),疾病的严重程度更高(P<0.001)(依据UPDRS PartⅢ评分)。使用DA治疗的患者,以DA启动治疗,在治疗过程中根据病情变化添加LD的患者WO发生率低于以LD起始治疗的患者(P=0.002),性别、LD起始治疗时间在两组中的差异无统计学意义。(3)WO发展的独立影响因素:起病年龄、病程、LD起始剂量、UPDRS运动部分(UPDRS PartⅢ)评分。(4)WO最好的独立预测因素依次为:病程、UPDRS运动部分评分、LD起始剂量,而病程的准确性(曲线下面积0.803)及灵敏性(79.1%)最高。(5)WO发生的风险随着LD治疗时间的增加而增加。LD起始治疗的5年内,WO发生的概率每年增加约为12%, LD治疗10年的患者约有85%出现WO。LD起始日剂量大于300mg的患者WO的发生概率更大(log-rank检验,P<0.05)。结论:较早的起病年龄,较高的LD初始日剂量及终点日剂量,较长的病程,较晚的DA起始治疗时间,较长的LD治疗时间,较高的UPDRS运动部分评分及H&Y分级是WO发展的预测因素,性别、LD起始治疗时间在两组中的差异无统计学意义。使用DA治疗的患者,以DA启动治疗较LD启动治疗明显降低WO发生率。
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